晚期头颈部鳞癌缺少有效的治疗措施。用多种模式治疗（包括：化疗、放疗和手术）局部晚期头颈部鳞癌成效显著，但是这些治疗手段也带来了相关副作用，其毒性和致死率都较高。尽管HPV感染相关的口咽癌预后要优于非HPV感染的口咽癌，但是对于治疗HPV感染相关的口咽癌时，是否要减少治疗强度，如何减少治疗强度，现在仍未知。近几年研究显示，对于不适宜接受局部治疗的复发和转移性头颈部鳞癌以及其他许多恶性肿瘤，抗PD-1的免疫治疗为一线和二线治疗提供了更多选择。美国肿瘤科医生Ashleigh M. Porter博士和Deborah J. Wong博士对近年来具有重要意义的头颈部肿瘤研究进行了综述。

 

尽管以顺铂为基础的同步放化疗方案治疗局部晚期头颈部鳞癌时疗效显著，明显提高了OS，超过50%的患者生存期超过3年，但是治疗相关的致死率较高，长期毒副反应很严重。为了减轻治疗强度，RTOG 1016试验探求是否同步应用西妥昔单抗治疗低危险、HPV阳性、局部晚期口咽鳞癌时效果不劣于以顺铂为基础的同步放化疗。该研究入组849例病理学上确诊的非转移、HPV阳性，根据AJCC第7版临床分期为T1-T2、N2a-N3M0 或T3-T4、N0-N3 M0的口咽鳞癌患者。患者随机分组接受400 mg/m2负荷剂量的西妥昔单抗治疗，后续给予顺铂 250 mg/m2周方案或放疗第1天和第22天给予100 mg/m2 顺铂方案化疗，所有患者接受调强放疗，剂量为70 Gy/35次，6周，首要观察终点为OS。中位随访时间为4.5年，133例（58%）患者死亡，其中78例（59%）为西妥昔单抗治疗组，55例（41%）为顺铂治疗组。西妥昔单抗联合放疗组疗效不劣于顺铂联合放疗组疗效，危险比（HR）为1.45。此外，西妥昔单抗组的5年OS率为77.9%，劣于顺铂组的84.6%。西妥昔单抗组的局部复发率和无进展生存期均低于顺铂组。两组急性毒副反应率基本相似，西妥昔单抗组的中重度毒性发生率为77.4%，顺铂组为81.7%，晚期中重度副反应也未见明显差异，西妥昔单抗组为16.5%，顺铂组为20.4%，该试验充分证明对于顺铂耐受的患者，顺铂联合同步放疗是局部晚期头颈部鳞癌患者的标准治疗方案。

 

对于不能接受局部挽救手术或放疗的复发和转移的头颈部鳞癌患者，目前一线治疗方案为细胞毒性化疗方案联合或不联合西妥昔单抗治疗，二线治疗可选方案甚少。对于疾病进展的患者，或复发/转移患者接受顺铂为基础的化疗方案后，接受抗PD-1的免疫治疗方案，无论是纳武单抗还是帕姆单抗，相较于其他二线治疗方案（如：姑息多西他赛，甲氨蝶呤，西妥昔单抗）而言，明显提高了OS。CheckMate 141是第一项证实抗PD-1免疫治疗能显著提高头颈部肿瘤中位生存期的研究。该研究共入组361例接受以顺铂为基础方案化疗后6个月内复发的头颈部鳞癌患者，以2:1的比例随机分为两组，前者接受纳武单抗，后者接受观察者选择的甲氨蝶呤40 mg/m2周方案化疗，或多西他赛 30~40 mg/m2，或西妥昔单抗250 mg/m2（先接受标准首剂加量400 mg/m2方案治疗）。前者中位OS为7.5个月，后者为5.1个月，免疫治疗可以显著提高生存期，且治疗相关毒副反应明显低于化疗组。

 

同样地，KEYNOTE-040 探求帕姆单抗在复发转移的头颈部鳞癌患者中的应用价值。该研究共入组495例患者，并随机分为两组，前者接受帕姆单抗 200 mg q3w，后者接受观察者选择的甲氨蝶呤40 mg/m2周方案化疗，或多西他赛 75 mg/m2 q3w，或西妥昔单抗250 mg/m2（先接受标准首剂加量400 mg/m2方案治疗），帕姆单抗治疗组的死亡危险比为0.8，中位生存期延长至8.4个月，而后组仅有6.9个月。其中PD-L1表达不低于1 的患者预后明显优于无PD-L1表达者。其中值得注意的是，对帕姆单抗治疗有效的患者，治疗反应维持中位时间为18.4个月，而标准治疗方案组仅为5.1个月，且帕姆单抗治疗组较少发生3级以上毒副反应（13% vs. 36%）。

 

考虑到抗PD-1治疗在二线治疗方案中获得令人满意的疗效，KEYNOTE-048进一步研究帕姆单抗在复发和转移性头颈部鳞癌患者一线治疗方案中的应用价值，在这项Ⅲ期临床试验中，882例患者被随机分为两组，一组接受帕姆单抗单药治疗，200 mg q3w，一组接受联合用药，帕姆单抗联合铂类（卡铂曲线下面积为5或顺铂 100 mg/m2）和5-FU（1000 mg/m2/天，连续4天），或者帕姆单抗联合西妥昔单抗（250 mg/m2/周）和铂类、5-FU方案（EXTREME组）。化疗在各组中均给足6周期。患者依据HPV阳性，PD-L1表达阳性和PS分值进行分层。其中PD-L1阳性者，帕姆单抗联合化疗方案组的OS明显高于EXTREME组（13个月 vs.10.7个月），进一步分析，帕姆单抗联合化疗组的生存期在PD-L1≥20亚组和PD-L1≥1亚组中均高于EXTREME组（14.7个月 vs. 11个月，13.6个月 vs. 10.4个月）。

 

此外，与EXTREME组相比，帕姆单抗单药治疗组可以明显提高PD-L1≥20亚组和PD-L1≥1亚组中的生存期（14.9个月 vs. 10.7个月，12.3个月 vs. 10.3个月）。在总体人群中分析，帕姆单抗单药治疗时，疗效不劣于EXTREME组。依据该试验结果，美国食品药品监督局批准将帕姆单抗联合化疗方案作为复发/转移头颈部鳞癌患者的一线治疗方案，而单药帕姆单抗治疗可作为PD-L1≥1或≥20时的一线治疗方案。

 

除了复发或转移头颈部癌，其他几项振奋人心的临床研究为早期头颈部肿瘤中应用免疫治疗提供了指导意义，JAVELIN HEAD AND NECK 100（NCT02952586）和KEYNOTE-412（NCT03040999）均为Ⅲ期临床实验研究，探索放化疗联合或不联合avelumab和帕姆单抗治疗局部晚期头颈部鳞癌时的疗效。Roche WO40242 Ⅲ期随机临床试验即将开始启动（NCT03452137），试验组接受阿特朱单抗辅助用药方案，对照组接受安慰剂治疗，以求阐明免疫治疗在高危险因素的局部晚期头颈部鳞癌中的应用价值。其他研究还包括评估免疫治疗联合放疗的新辅助治疗方案是否优于手术。

 

过去2年里，头颈部肿瘤治疗发展迅速。RTOG 1016证实在局部晚期头颈部肿瘤中，顺铂优于西妥昔单抗，成为系统治疗方案，在低危、HPV阳性的口咽癌中也得到相似的结论。此外，帕姆单抗被批准成为复发/转移头颈部鳞癌的一线治疗方案，其中帕姆单抗联合化疗治疗时，无需考虑PD-L1表达情况，帕姆单抗作为单药治疗时应该用于PD-L1≥1和≥20者。抗PD-1/PD-L1免疫治疗将在手术、放疗中发挥重要作用，并且将成为复发和转移头颈部肿瘤中的新型联合治疗方案。

 

参考文献

1.Ang KK， Harris J， Wheeler R， et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2010 Jul;363(1):24-35.

2.Gillison ML， Trotti AM， Harris J， et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised， multicentre， non-inferiority trial. Lancet. 2019 Jan;393(10166):40-50.

3.Ferris RL， Blumenschein G， Jr.， Fayette J， et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2016 Nov;375(19):1856-1867.

4.Cohen， EEW， Soulières D， Le Tourneau C， et al. Pembrolizumab versus methotrexate， docetaxel， or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised， open-label， phase III study. Lancet. 2019 Jan;393(10167):156-167.

5.Burtness B， Harrington KJ， Greil R， et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised， open-label， phase 3 study. Lancet. 2019 Nov;394(10212):1915-1928.