刘秀峰  秦叔逵  中国人民解放军八一医院全军肿瘤中心

　　药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害。据WHO统计，DILI已经上升为全球肝病死亡原因的第五位，药物每年引起肝损伤发病率为13.9~24/10⁵人，并随年龄而显著增长，老年人的发病率约为年轻人的2倍。抗肿瘤药物是引起DILI最常见药物之一，由其引起的急性肝衰竭（ALF）的比例达11.9%，居第2位。不接受肝移植的ALF患者，最终死亡率高达60%~80%。近年来随着抗肿瘤药物，特别是分子靶向药物在临床的广泛使用，其所导致的DILI不可小觑，部分药物的发生率竟高达50%以上。因此，抗肿瘤药物相关的DILI已成为临床用药及药物研发过程中一个越来越需要引起重视的问题。

　　DILI概述

　　分型和分期

　　DILI按病程长短可分为急性和慢性。急性DILI发生率约占90%以上，多发生于给药后5~90天，少数胆汁淤积型或混合型DILI延迟发生（>1年）。慢性DILI不足10%，多发生于停药后3个月。从肝细胞受损的类型看，DILI可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型，在临床上可通过计算R值来大致判断。R值＝（ALT/ULN）/（ALP/ULN），ULN为正常上限值。R ≥ 5为肝细胞损伤型，R ≤ 2为胆汁淤积型，2 ≤ R ≤ 5为混合型。此外，还有一种完全不同于上述三种类型的特殊DILI，即肝窦阻塞综合征。

　　DILI的严重程度可分为：①轻度：ALT或ALP升高，但是血浆总胆红素< 2.5 mg/dl，INR < 1.5；②中度：ALT或ALP升高，并且血浆总胆红素 ≥ 2.5 mg/dl，或INR ≥ 1.5；③中重度：ALT、ALP、血浆总胆红素和INR升高，且因DILI延长了住院时间；④重度：ALT或ALP升高，并且血浆总胆红素 ≥ 2.5 mg/dl，并且伴随肝衰竭（INR ≥ 1.5，腹水，肝性脑病）和/或DILI引起的其他器官衰竭（肾脏、肺等）；⑤严重致死：因DILI引起的死亡或肝移植。

　　诊断

　　DILI的诊断为排他性诊断，如发现患者肝酶异常，需先全面了解病史、用药史（包括中药）、饮食，并仔细查体，再根据ALT与ALP计算出R值，根据R值来判断DILI类型。对疑似肝细胞型或混合型DILI患者，应先排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎；对已排除典型的病毒性肝炎，如有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿大，应除外急性巨细胞病毒、EB病毒及单纯疱疹病毒感染。另外，若患者有相关临床表现，应排除Wilson’s病和Budd-Chiari综合征。对疑似胆汁淤积型DILI患者，所有病例均应进行B超/CT等腹部影像检查，以除外胆道疾病，对腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆汁性肝硬化的血清学检测，内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石、原发性硬化性胆管炎（PSC）或胰胆管恶性肿瘤者。对于疑难病例，必要时肝活检可帮助诊断。

　　抗肿瘤药物所致DILI的发病率和主要机制

　　抗肿瘤药物的DILI机制主要与年龄、性别、遗传易感性、既往存在的肝病、肝脏肿瘤、放疗、伴随用药、免疫攻击（败血症）、血流灌注（铁负荷 ）等因素相关。目前比较公认的产生机制为3步模型——步骤1：最初的细胞损伤，包括直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反应；步骤2：线粒体功能损伤；步骤3：细胞凋亡及细胞坏死。期间，坏死的肝细胞释放炎症因子，发生炎症反应，循环作用刺激步骤1~3，形成炎症级联放大，并进一步促进调节肝细胞死亡通路。

　　不同化疗药物或不同剂量所致肝脏损伤的发病率亦不一样，如吉西他滨、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷所导致的肝脏损伤高达25%~85%，有些化疗药物则在高剂量时出现，如甲氨蝶呤、顺铂、紫杉醇等。多种化疗药物组成的联合方案可导致更多的肝损伤。结直肠癌肝转移患者在接受术前氟尿嘧啶联合奥沙利铂或伊立替康的联合化疗方案新辅助化疗时，有58%的患者存在至少1种肝损伤形式。抗微管药物多西他赛联合DNA合成酶类抑制剂（卡培他滨或吉西他滨）时致使DILI的发病风险增加2.47倍。另外，抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂（TKI）所致肝损伤在10%以上，帕唑替尼、尼洛替尼、拉帕替尼等所致肝损伤甚至高达50%~65%。截止2012年6月，14种已批准的TKI中，拉帕替尼、帕唑替尼、舒尼替尼因肝毒性，已被FDA加入黑框警告。

　　抗肿瘤药物所致DILI的防治

　　预防和化疗期间的早期干预

　　预防抗肿瘤药物所致DILI时，医师需熟悉所用抗肿瘤药物用药指征或联合方案的肝脏毒性，原则上需要掌握：①尽可能避免有肝毒性的药物联合应用；②对有肝脏基础疾病的高危人群慎重选用肝毒性药物；③对于既往治疗后出现肝损伤的患者应根据肝损的程度调整所用的药物及其剂量；④化疗期间和化疗后密切监测肝功能，一旦出现肝功能异常及时停用相关药物并积极护肝治疗。

　　临床实践中，要有预防大于治疗的理念。国内一项有关天晴甘美预防化疗所致肝脏毒性的临床研究（MAGIC-301）的初步结果显示：预防用药使肝功能异常率降低了15%，且可获得更好的临床获益和经济获益。预防使用抗炎药（阿司匹林）降低了41%的肝癌发病风险和51%的慢性肝病死亡风险。在化疗过程中，DILI发生早期进行干预是很有必要的，可参考药物警戒定律，即Hy’s 定律，包括以下三个方面：①药物导致肝损伤，通常表现为ALT和AST升高 > 3 × ULN；②少数患者会出现总胆红素 > 2 × ULN， 但无胆道阻塞、胆囊或胆道疾病及肿瘤引起的ALP增高等；③没有其他原因可以解释转氨酶和胆红素的同时升高。

　　有关化疗药物性DILI的停药基本原则，可参照FDA 2013年DILI指南中有关临床试验中的基本停药原则：ALT或AST > 8 × ULN；ALT或AST > 5 × ULN，持续2周；ALT或AST > 3 × ULN，且总胆红素 > 2 × ULN或INR > 1.5；ALT或AST > 3 × ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐，右上腹痛或压痛，发热，皮疹和（或）嗜酸性粒细胞 > 5%。

　　治疗原则

　　抗肿瘤药物所致DILI的治疗主要包括以下几个方面：①应及时按停药标准停用肝损伤药物；②适当应用保肝药物：首选NAC，也可应用GSH、甘草甜素、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸等；③必要时加用糖皮质激素；④必要时进行血浆置换；⑤必要时肝移植。

　　总之，DILI的发生率在实际临床实践中远远高于文献报道，在传统抗肿瘤药物的应用中，DILI是常见的不良事件，而新一代分子靶向药物诱发的DILI亦不容小觑。在临床实践中，需要我们把握Hy’s定律，谨慎排他诊断，并探索新的敏感标志物，严格掌握防治和停药原则，做到防患于未然。