近期，基于CheckMate -649研究结果，欧狄沃（纳武利尤单抗）联合化疗在中国获批用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者，无论PD-L1表达水平。
编者按：近期，基于CheckMate -649研究结果，欧狄沃（纳武利尤单抗）联合化疗在中国获批用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者，无论PD-L1表达水平。这是中国首个且目前唯一获批晚期胃癌一线适应症的PD-1抑制剂；也是十余年来这一领域的首个重大突破。
如何评价CheckMate -649这项里程碑式研究的设计和结果？这一适应症的获批将为中国晚期胃癌一线临床实践以及上消化道肿瘤治疗的未来探索带来哪些影响？正值2021年CSCO大会召开期间，CheckMate -649研究的中国主要研究者、北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授预计将于9月27日上午11：45，于大会线上会议室3对研究的中国亚组结果进行口头报告阐述；此前，我们也有幸邀请到了沈琳教授，对这一研究及其深远影响进行了深入解析。
沈琳教授
北京大学肿瘤医院副院长
消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
北京市肿瘤防治研究所副所长
2019年北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会侯任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
高标准试验设计，驱动高质量研究结果
CheckMate -649是一项全球多中心、随机对照、开放标签、三臂设计的III期临床研究，旨在评估与单独化疗相比，以纳武利尤单抗为基础的方案用于治疗既往未接受过治疗的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的疗效。
研究亮点1：全球规模最大，中国参与最多
CheckMate -649整体研究纳入全球多个国家及地区共176个研究中心共2032例患者（其中，中国人群占13.4%）。在以免疫检查点抑制剂为基础一线治疗胃癌和食管癌的研究中，CheckMate -649是迄今为止规模最大的随机、全球性III期研究。CheckMate -649也是中国参与人数最多的全球多中心胃癌、胃食管连接部癌及食管腺癌研究。
CheckMate -649整体研究设计
对此，沈琳教授点评道：
在全球胃癌研究的历史中，尚未出现过CheckMate -649研究如此大样本量的临床试验。既往的晚期转移性胃癌研究最多入组700~800例，针对局部进展期胃癌的研究也至多入组1000例左右；而CheckMate -649研究整体入组超过2000例。这可能是考虑到胃癌高度异质性的特点，在如此大样本量的临床研究设计下，即使整体人群不获益，仍有可能探索到真正获益的靶人群；而研究最终在整体人群中实现OS、PFS双获益，实属令人惊喜。同时，CheckMate -649研究纳入208名中国患者，其数量占比在所有国家中居首位，研究结果也可外推至中国人群。
研究亮点2：PFS、OS双终点设计
CheckMate -649研究主要终点为双终点——CPS≥5人群的PFS与OS，其中α分割值分别为0.02和0.03，即在主要终点PFS和OS均需满足更高要求的统计学假设时，才能认为达到本研究的阳性临床终点。研究结果也不负众望，是迄今唯一证实免疫联合治疗对比化疗实现PFS与OS双重获益的研究。
全球数据显示，在联合阳性评分（CPS）≥5的患者人群中：纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为14.4个月，与单独化疗组相比（11.1个月），死亡风险降低29%；纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS为7.7个月，与单独化疗组相比（6个月），癌症进展或死亡风险降低32%；双主要终点均以p<0.0001的结果通过了假设检验。
全球人群数据链接
https://mp.weixin.qq.com/s/RF5fEs9kyK2uUvtrhKnCJA
在双终点的研究设计上，沈琳教授谈到：
我们以往的同类临床研究多为单一终点设计，而CheckMate -649的双终点设计实际把研究难度进一步提高。而设置双终点更早能够获得PFS数据，可以向FDA或CDE提供更早期的主要终点数据，为及时获批、让药物更早可及奠定基础。总体而言，作为临床研究，双终点设计的临床研究难度更大，结果更可靠。
数据亮眼，确证中国人群用药有效安全
CheckMate -649研究中国亚组结果显示，与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗治疗先前未经治疗的中国晚期患者，取得了具有临床意义的总生存期与无进展生存期获益，以及更高的客观缓解率，这一结果与CheckMate -649全球整体人群一致。不仅如此，中国人群整体表现出获益更大的趋势，例如，全人群死亡风险可下降39%（全球人群为20%）；疾病进展或死亡风险下降43%（全球人群为23%）。
中国亚组数据链接
https://mp.weixin.qq.com/s/_679C4j0AlfaROHkdBf5Kg
对于CheckMate -649研究中国人群的结果，沈琳教授指出：
在研究结果中，中国晚期胃癌患者进行免疫治疗与化疗联合后，可以看到疾病进展的风险明显降低，与全球人群数据相比结果更优，且在OS、PFS和ORR等方面均可观察到更好的疗效趋势，可能与中国人群胃癌特点对免疫治疗更敏感有关，也可能与中国人的后天因素和遗传背景有关联。尽管还无法从单个研究中找出确切的影响因素，但对于现阶段的广大中国患者而言这确实是一个非常值得高兴的结果。
在安全性方面，CheckMate -649研究纳武利尤单抗联合化疗的安全性特征与已知的安全性特征一致，且中国人群与全球一致，未观察到新的安全性信号。此外，研究的中国亚组人群中，纳武利尤单抗联合化疗组无治疗相关死亡事件的报道。
沈琳教授也谈到：
中国人群引起的轻度免疫反应与国外人群无差别，并且可观察到皮肤过敏、腹泻、免疫性肠炎的发生率有更低的趋势。以上结论，使纳武利尤单抗联合化疗在中国晚期胃癌患者的治疗中有效性和安全性得到了“双验证”。
迅速获批，重塑中国晚期胃癌一线治疗格局
2021年4月16日，基于CheckMate -649研究，美国食品药品监督管理局（FDA）批准欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）联合含氟尿嘧啶和铂类化疗药物，一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌患者，且无论PD-L1表达状态；随即仅时隔四个多月，国家药品监督管理局（NMPA）就在中国批准了同一适应症。
对此，沈琳教授表示，本次获批的最大意义在于满足当前患者的巨大需求，填补了胃癌一线治疗领域的空白：
近期，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》征求意见稿，指出以临床价值为导向、让患者真正得到获益，才是临床研究和药物治疗的最终目标。CheckMate -649研究在全球范围获得巨大成功，同时有中国患者的参与，为适应症在我国的快速获批奠定了坚实基础；加之我国HER2阴性的胃癌患者一线治疗长期面临创新治疗的巨大空白，这一迅速获批深刻体现了国家层面对高发癌症患者需求的重视，满足了患者的巨大期待。
紧“沃”未来，纳武利尤单抗创新成果引领上消化道肿瘤诊疗变革
除了CheckMate -649研究之外，Ⅲ期研究CheckMate -577/648将目光瞄准了同为中国高发癌症的食管癌领域，并先后取得了全球首个食管癌术后辅助免疫治疗Ⅲ期研究成果，以及全球首个食管鳞癌一线“无化疗”（免疫双子星“O+Y”方案）Ⅲ期研究成果。上述一系列代表性研究，使纳武利尤单抗的临床证据覆盖了上消化道所有一线治疗人群（不同部位、病理类型），以及食管癌及胃食管连接部癌术后的辅助治疗。
此前，中国高发的上消化道肿瘤由于在西方国家发病率不高，并未在全球范围内受到重视：以食管癌为例，顺铂+5-FU方案自60年代成为一线标准化疗后，其地位已有50余年未受到挑战。而如今，随着免疫治疗的飞速发展，上消化道癌症的诊疗正在迎来一个前所未有的、充满机遇的时代。
最后，沈琳教授在上消化肿瘤免疫治疗的前景展望中也总结道：
CheckMate -649研究对胃癌免疫治疗价值的确证，引发了胃癌领域整体的药物和临床研究浪潮，很多正在进行的胃癌相关类似研究明显加速了进度，并且使临床医生和研究者开始更加关注胃癌的免疫微环境。以CheckMate -649研究为代表的重磅临床研究证据，已成为了改变临床指南的重要依据，并且最终必会深刻改变临床实践。
CheckMate -649研究的成功会是胃癌乃至上消化肿瘤领域的一个新起点，对于胃癌人群，需要进一步深化分析临床特征、敏感人群，呈现出更细致的结果，让特定患者在特定的治疗模式下取得更大的获益。除此之外，我们也看到了以CheckMate -648为代表的食管鳞癌一线免疫治疗成果，不仅获益程度不亚于胃癌，还取得了双免疫“无化疗”方案的首个成功，这是非常大胆的探索，也取得了非常值得高兴的成果。这些临床研究使我们在上消化道肿瘤领域看到了新的希望。但我们仍需要不断探索，期待在不远的未来，能有新的数据、新的成果不断呈现。
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