在乳腺癌患者中，激素受体（Hormone Receptor，HR）阳性患者的比例达到70%，HR阳性乳腺癌患者的复发模式有别于TNBC患者，因此，能否通过多基因检测探讨化疗的降阶梯，如何优化绝经前患者的卵巢功能抑制（OFS），具有高复发风险的患者延长内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂在辅助治疗和解救治疗中的应用都是需要深入探讨的话题。《肿瘤瞭望》特邀江苏省人民医院殷咏梅教授对2021年HR+乳腺癌的重要进展进行了回顾。
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编者按：在乳腺癌患者中，激素受体（Hormone Receptor，HR）阳性患者的比例达到70%，HR阳性乳腺癌患者的复发模式有别于TNBC患者，因此，能否通过多基因检测探讨化疗的降阶梯，如何优化绝经前患者的卵巢功能抑制（OFS），具有高复发风险的患者延长内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂在辅助治疗和解救治疗中的应用都是需要深入探讨的话题。《肿瘤瞭望》特邀江苏省人民医院殷咏梅教授对2021年HR+乳腺癌的重要进展进行了回顾。
HR+乳腺癌新辅助治疗
2021年ESMO大会公布了coopERA BC研究结果，结果显示与阿那曲唑+palbociclib相比，新型选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor Degrader，SERD）——Giredestrant（GDC-9545）联合palbociclib新辅助治疗早期ER+ /HER2-绝经后乳腺癌患者的Ki67水平下降显著增高（80% vs. 67%，P=0.0222），细胞周期的完全停止率（CCCA）在Giredestrant组也较高（25% vs. 5.1%）。该研究提示Giredestrant具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性，为CDK4/6抑制剂联合内分泌新辅助治疗提供了新的依据。
HR+乳腺癌辅助治疗
1、化疗
既往MINDACT研究数据已经确定“临床高危且70基因低危患者”可以避免化疗，尤其是≥50岁的患者（＜50岁患者可能通过化疗抑制卵巢而获益）。2021年ASCO大会上，MINDACT研究中位随访8.7年数据再次更新，结果显示，超低风险（Ultralow）患者的8年乳腺癌特异生存（BCSS）率为99%，8年无远处转移间期（DMFI）为97.0%（95%CI：95.8～98.1）。对于C-High/G-Low患者，化疗与不化疗相比，接受辅助化疗与未接受辅助化疗患者的8年DMFS率无显著差别。因此，对此类患者可以考虑豁免化疗。
2021年12月份《新英格兰医学杂志》发表了RxPONDER研究的相关数据，结果显示，化疗联合内分泌治疗可以使HR+/HER2-、1-3枚阳性淋巴结、RS≤25分的绝经前乳腺癌患者的iDFS和DRFS获益，而绝经后患者未观察到化疗的获益。
在所有参与者中和不同绝经状态下，复发评分≤25分参与者的iDFS和DRFS（意向治疗人群）
2、内分泌治疗
绝经前HR+乳腺癌患者的治疗依然聚焦于OFS的强化内分泌治疗，2021 SABCS大会公布了SOFT & TEXT联合试验随访12年的更新结果，显示与OFS+TAM相比，OFS+AI组的DFS获益依旧显著，12年DFS率分别为80.5%和75.9%（绝对获益率为4.6%，HR 0.79，95%CI：0.70～0.90）。而其他次要终点也有不同程度改善，12年BCFI率和DRFI率分别提高4.1%和1.8%，12年OS率提高1.0%（90.1% vs. 89.1%；HR=0.93，95%CI：0.78～1.11）。
对于绝经后HR+乳腺癌患者的延长内分泌治疗，主要关注于内分泌延长治疗的时间。2021 ESMO大会公布了GIM4研究的结果。该研究将应用TAM 2～3年后无复发的早期HR+乳腺癌患者随机分为5年和2～3年来曲唑治疗组，中位随访11.7年的结果显示，5年来曲唑治疗组的DFS和OS显著高于2～3年AI治疗组（DFS：67% vs. 62%，OS：88% vs. 84%）。
GIM4研究ITT人群的DFS和OS
3、CDK4/6i靶向治疗
Ⅲ期monarchE研究首次证实了abemaciclib+ET辅助治疗可显著提高HR+/HER2-早期高复发风险乳腺癌患者的生存。2021 ASCO大会上中国亚组患者的数据公布，结果显示，与单独ET相比，abemaciclib+ET使中国患者发生浸润性疾病或死亡的风险降低了34.3%（HR=0.657，95%CI：0.301～1.435），2年iDFS率也达到了具有临床意义的改善，绝对获益3.5%（95.6% vs. 92.1%），与之前报告的全球人群数据结果一致。
monarchE研究中国人群iDFS
HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗
1、CDK4/6i
2021年ASCO大会上，MONALEESA-3研究结果更新，结果显示与安慰剂+氟维司群治疗相比，ribociclib联合氟维司群治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者可显著改善整组人群的OS（53.7个月 vs. 41.5个月，HR=0.726；95%CI：0.588～0.897），OS获得12.2个月的延长。
MONALEESA-3研究ITT人群的OS
2021年ASCO大会公布的PALOMA-3研究OS的更新结果显示，中位随访时间73.3个月，哌柏西利+氟维司群的生存获益持续，两组的OS分别为34.8个月vs. 28.0个月（HR=0.81，P=0.0221），降低了19%死亡风险；哌柏西利+氟维司群组5年OS率为23.3%（95%CI，18.7～28.2），而安慰剂组的5年OS率为16.8%（95%CI：11.2～23.3）；两组的安全性尚可。
PALOMA-3研究OS数据
2021 ESMO公布的MONALEESA-2研究显示与来曲唑相比，ribociclib组可获得更长的OS（63.9个月vs. 51.4个月），显示出CDK4/6抑制剂在一线治疗中持续的获益。2021 SABCS更新的MONALEESA-2针对转移部位亚组分析所显示的获益与之前数据结果具有一致性，让我们有更多的证据支持在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中Ribociclib的选择。
MONALEESA-2研究ITT人群OS获益情况
2021年ASCO大会上徐兵河教授公布了由其主导的，我国自主研发的CDK4/6抑制剂达尔西利（Dalpiciclib）+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗既往内分泌治疗复发的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者DAWNA-1研究的结果，显示在二线治疗中，国产原研的Dalpiciclib+氟维司群用于二线治疗也可显著改善患者PFS（15.7 vs. 7.2个月，HR=0.42），达尔西利组的进展或死亡风险降低58%（HR= 0.42，95%CI：0.31～0.58，P=0.00000002），期待我国自主研发的CDK4/6抑制剂早日上市。
DAWNA-1研究ITT人群PFS数据
2、PI3K/Akt/mTOR
2021年ESMO公布了基于中国人群的BOLERO-5临床研究数据，该研究旨在评估PI3K/Akt/mTOR抑制剂依维莫司+依西美坦治疗中国绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌的疗效，结果显示与安慰剂组相比，依维莫司组中位PFS显著延长了5.4 个月（7.4个月vs 2.0个月，HR=0.52，90%CI：0.38～0.71），针对中国患者的BOLERO-5研究取得了与BOLERO-2一致的结果。
BOLERO-5研究中研究者评估的PFS
2021年8月发表于JAMA oncology上的由徐兵河教授牵头的Ⅱ期MIRACLE研究结果证实依维莫司对内分泌耐药的绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者仍然有效。在ITT人群中，依维莫司组和内分泌治疗组的PFS分别为19.4个月（95%CI：16.3～22.0个月）和12.9个月（95%CI：7.6～15.7个月），依维莫司治疗可显著降低36%的疾病进展和死亡风险（HR=0.64，95%CI：0.46～0.89，P=0.008）。
MIRACLE研究中ITT人群（A）和交叉人群（B）的PFS K-M曲线
PI3K通路激活会导致内分泌治疗耐药。2021ESMO大会公布的POSEIDON研究，结果显示PI3K抑制剂taselisib+TAM可较安慰剂延长PFS（4.8 vs 3.2个月，HR=0.62），但taselisib耐受性较差，≥3级AE率为44%，限制了其在晚期乳腺癌患者当中的应用。
总之，过去的一年中HR+乳腺癌无论在新辅助治疗、辅助治疗还是在晚期治疗中均有较多进展，期待2022年度更多研究数据结果的披露。
专家介绍
殷咏梅教授
教授，主任医师，博导
江苏省人民医院妇幼分院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京希思科基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主
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