编者按：金秋九月，炙热的暑气逐渐退去，在欢度中秋佳节的同时，一年一度的欧洲肿瘤学年会（ESMO）如约而至，给我们带来了一场“学术盛宴”。大会首日，来自美国Mayo Clinic的Matthew P.Goetz教授针对MONARCH3研究OS结果进行了口头报告，这一结果受到了广泛关注和热议，《肿瘤瞭望》特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授对这一热点结果进行解读和点评。

 

 

MONARCH3研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，入组18岁以上、绝经后、局部晚期不可手术或转移性、HR+/HER2-乳腺癌，按照RECIST1.1标准，要求患者有可测量病灶或不可测量的仅骨转移病灶，要求晚期阶段未接受过任何系统性治疗，若既往接受过新辅助或辅助内分泌治疗，要求内分泌治疗结束后有至少12个月的无疾病间隔（DFI）。概括地说，MONARCH3研究入组人群包括初诊Ⅳ期未接受任何系统性治疗和敏感复发的患者，针对的是内分泌敏感HR+/HER2-乳腺癌的晚期一线治疗。入组患者按2∶1比例随机接受阿贝西利联合NSAI或安慰剂联合NSAI治疗，主要终点为研究者评估ITT人群的PFS，次要终点包括OS、ORR、安全性、QoL等。

 

2017年ESMO大会上，首次公布了MONARCH3研究PFS期中分析结果。纳入493例绝经后晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，两组基线特征均衡，其中52.9%患者有内脏转移，46.7%患者接受过新辅助或辅助内分泌治疗，27.4%患者既往接受过AI治疗。中位随访17.8个月，阿贝西利+NSAI与安慰剂+NSA相比，ITT人群的mPFS为NR vs 14.7个月（HR 0.54；95%CI，0.41-0.72；p=0.000021），达到了主要研究终点，阿贝西利联合NSAI一线治疗显著改善了晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS。

 

两组ORR为59%vs 44%（P=0.004），阿贝西利组最常见的AE为腹泻，所有级别腹泻发生率为81.3%，但以1级为主。全文同步发表于JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY期刊。基于这一阳性结果，FDA批准了阿贝西利联合NSAI用于绝经后HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌治疗。该研究在发生246例PFS事件时，进一步报告了PFS最终分析结果（final analysis），中位随访26.73个月，ITT人群的mPFS为28.18个月vs 14.76个月（HR 0.540；95%CI：0.418～0.698；P=0.000002）。

 

 

此次2022年ESMO大会上，公布了MONARCH3研究预先计划的OS第二次期中分析的结果（IA2），数据截止至2021年6月，中位随访5.8年，ITT人群共发生252例OS事件，阿贝西利组和安慰剂组分别有12.5%和3.0%患者仍在治疗中。

 

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阿贝西利+NSAI与安慰剂+NSA相比，ITT人群的mOS为67.1个月vs 54.5个月（HR 0.754；95%CI：0.584～0.974；P=0.0301），OS绝对获益达到12.6个月，但统计学意义尚未达到（预设P值≤0.018）。后续治疗方面，阿贝西利组有10.1%的患者接受了CDK4/6抑制剂治疗，安慰剂组有31.5%的患者接受了CDK4/6抑制剂治疗。

 

 

各预设亚组取得了与ITT人群一致的OS获益趋势。对于占ITT人群52.9%的内脏转移亚组，阿贝西利组对比安慰剂组的mOS为65.1个月vs 48.8个月（HR 0.708；95%CI：0.508～0.985；P=0.0392），绝对获益达到了16.3个月。

 

 

 

大会上还报告了PFS的更新结果，距之前报告的PFS最终分析增加了3.6年的额外随访，中位随访达5.8年（69.6个月），阿贝西利组对比安慰剂组的mPFS为29.0个月vs 14.8个月（HR 0.518；95%CI：0.415～0.648；norminal P＜0.0001）。

 

 

MONARCH3研究更新了ITT人群的无化疗生存期，阿贝西利组对比安慰剂组为46.7个月对比30.6个月（HR 0.636；95%CI：0.505～0.801），阿贝西利的加入将化疗的应用延缓了16.1个月。

 

 

长期安全性与既往报告一致，未发现新的安全性信号。阿贝西利组最常见的不良事件为腹泻、中性粒细胞减少症及疲乏等，3级以上的腹泻发生率为9.8%，3级以上的中性粒细胞减少症发生率为27.2%。

 

 

 

回顾CDK4/6抑制剂+AI在绝经后HR+/HER2-乳腺癌晚期一线治疗，在PFS方面，哌柏西利、阿贝西利、Ribociclib联合AI较安慰剂联合AI获益相近，HR均在0.5左右，国产的CDK4/6抑制剂达尔西利也在今年的ESMO上报告了联合AI用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的DAWNA-2研究结果，HR为0.51。基于既往的循证医学证据，国内外各大指南一致推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准治疗。

 

对于晚期乳腺癌患者，治疗目标是延长患者的生存和提高生活质量，因此，总生存（OS）结果始终是评价抗肿瘤药物获益的金标准，也是临床医生期待并关注的重要结果。2021年ESMO大会上，MONALEESA-2研究报告了OS最终分析结果，中位随访80个月，Ribociclib+来曲唑对比安慰剂+来曲唑的mOS分别为63.9个月vs 51.4个月（HR 0.76；95%CI：0.63～0.93；P=0.004），获得12.5个月的OS绝对获益，并取得了统计学意义。今年ASCO大会上，PALOMA2研究报告了OS结果，中位随访90个月，哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑的mOS为53.9个月vs 51.2个月（HR 0.956；95%CI：0.777～1.177；P=0.3378），哌柏西利的加入并未显著延长OS。

 

MONARCH3研究OS IA2分析结果显示：阿贝西利联合NSAI晚期一线治疗HR+/HER2-的中位OS超过5年，无论ITT人群还是内脏转移亚组，阿贝西利的加入均取得了1年以上的总生存绝对获益，结果令人鼓舞。虽然尚未取得统计学意义，目前倾向于认为其表现出了阳性结果的趋势（positive signal）。最终的OS分析计划在至少315例OS事件数时进行，预计发生时间为2023年，让我们拭目以待。

 

同时，此次更新的PFS也是目前CDK4/6抑制剂在晚期一线随访时间最长的PFS数据，中位随访5.8年，阿贝西利的加入取得了PFS持续获益，5年PFS率分别为26.7%vs 9.6%，即阿贝西利+NSAI治疗组中有四分之一的患者在5年时仍未出现疾病进展。

 

对于晚期HR+/HER2-乳腺癌来说，除非存在内脏危象或内分泌耐药，建议以内分泌治疗为主。MONARCH3研究中无化疗生存期的绝对获益也达到了16.1个月。推迟化疗的应用、改善患者生活质量是内分泌治疗重要的考量因素和评价参考。

 

 

三种CDK4/6抑制剂晚期一线治疗的研究中，安慰剂+单纯内分泌治疗对照组的mOS相近，均为51个月左右，但试验组OS不尽相同，ITT人群OS结果“有阴有阳”。分析其中缘故，入组人群的差异、研究设计、删失数据比例和药物本身的差异均为可能的原因。

 

虽然均为CDK4/6抑制剂，药物本身也存在显著差异：哌柏西利和Ribociclib的不良事件以血液学毒性为主，需要间歇给药，阿贝西利的血液学毒性相对较轻，以腹泻为主，可以连续服用；阿贝西利对CDK4的选择性大于CDK6；阿贝西利是唯一取得HR+/HER2-晚期乳腺癌单药适应症的CDK4/6抑制剂。阿贝西利是目前唯一取得高危早期HR+/HER2-乳腺癌辅助强化治疗阳性结果的CDK4/6抑制剂。

 

 

对于晚期一线治疗，不同CDK4/6抑制剂中，谁是最佳选择呢？笔者认为，不同研究入排标准、患者特征、研究设计不完全相同，进行交叉比较需要谨慎，除非进行头对头的对比，否则无法准确界定。在临床实践中，既要参考研究疗效结果，也要结合患者既往治疗情况、合并症情况、不同CDK4/6抑制剂不良事件、药物可及性、经济性、患者喜好等多个维度进行综合评估。

 

随着CDK4/6抑制剂逐渐成为标准治疗，不良反应的监测和管理也格外重要，好药更需“用好用足”；CDK4/6抑制剂治疗进展后的后线治疗选择，主要包括更换内分泌治疗搭档联合其他靶向治疗（如mTOR抑制剂、HDAC抑制剂等），CDK4/6抑制剂的再使用也是可选的方案，新型靶向药物（如PI3K抑制剂、PARP抑制剂、FGFR抑制剂、BCL2抑制剂等）进一步丰富了治疗选择，新型的ADC药物T-DXd、Sacituzumab Govitecan也在HR+乳腺癌后线治疗也取得了良好疗效，不同治疗方案的“排兵布阵”也需逐渐明确；随着对CDK4/6抑制剂耐药机制的深入了解，寻找到合适的biomarker，进一步优化治疗模式，实现个体化精准治疗一直是努力的方向。

 

专家简介

徐璐

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科医学博士，副教授，硕士生导师

中华医学会肿瘤分会乳腺学组青委会委员

中国医药教育学会化疗专委会青年委员会委员

中国女医师协会乳腺专业青委会委员

中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会委员

中国人体健康科技促进会乳腺疾病专业委员会委员

辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗委员会委员

辽宁省生命科学学会血液疾病全程管理委员会委员

辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员会委员

目前以第一/共同第一作者及通讯作者共发表SCI相关论文6篇，累积IF 28分，其中中科院SCI期刊分区 1区文章2篇。

 

金锋教授

主任医师 博士生导师

中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

辽宁省医学会乳腺外科分会主任委员

中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员

中华医学会外科分会乳腺外科学组委员

中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员

北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员

辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长