2023年1月19日，凯丽隆^®[琥珀酸瑞波西利片（以下简称瑞波西利）]获中国国家药品监督管理局批准，与芳香化酶抑制剂联合用药，作为激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗，使用内分泌疗法治疗时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。这标志着瑞波西利正式登陆我国临床实践，为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者再添内分泌靶向治疗的利器。本文中，瑞波西利中国桥接试验的Leading PI、复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授将与我们分享该治疗方案的国内外循证医学证据，见证瑞波西利在中国大陆“利刃出鞘”、改变我国乳腺癌的治疗格局。

 

 

根据世卫组织国际癌症研究机构发布的数据，2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，“粉红杀手”乳腺癌已经取代肺癌，成为全球第一大癌症。激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占总体乳腺癌的70%。HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）既往以内分泌治疗为主，部分患者需联合化疗。近年来，随着内分泌靶向药物的相继问世，HR+/HER2-ABC治疗策略出现了革新性的变更，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-ABC的一线治疗新标准。

 

在早前FDA批准的CDK4/6抑制剂中，临床研究入组患者以绝经后HR+/HER2-ABC为主。但CDK4/6抑制剂在绝经前患者中的治疗获益仍缺乏针对性的、高质量的循证医学证据。MONALEESA-7是全球第一个聚焦于CDK4/6抑制剂治疗绝经前/围绝经期HR+/HER2-ABC的Ⅲ期试验，并且获得了阳性结果，瑞波西利＋内分泌治疗可相较于单独内分泌治疗改善患者PFS（23.8 vs 13.0个月；HR 0.55，95%CI：0.44～0.69；P＜0.0001）和OS（58.7 vs 48.0个月；HR 0.76，95%CI：0.61～0.96）^[2-3]。

 

 

基于此，在获得FDA批准绝经后一线治疗适应症后，瑞波西利于2018年获得FDA批准将适应症扩大至绝经后及绝经前/围绝经期HR+/HER2-ABC一线治疗。

 

 

我国乳腺癌患者的中位发病年龄约为45～55岁，较西方女性提前十年左右，初诊时有将近60%的患者处于绝经前/围绝经期。尽管MONALEESA-7研究显示亚洲患者OS获益（HR 0.609）ITT人群一致^[3]，但仍缺乏针对中国绝经前HR+/HER2-ABC患者的循证医学证据。为此，我们在中国大陆开展了一项瑞波西利的多中心Ⅱ期桥接研究^[4]。

 

在这项桥接研究中，有156例初始治疗的绝经前HR+/HER2-ABC患者被纳入绝经前队列，随机（1:1）接受瑞波西利或安慰剂＋NSAI＋OFS（戈舍瑞林），研究结果显示达到了主要终点：瑞波西利组的PFS相较于安慰剂组延长了12.9个月（27.6 vs 14.7个月），疾病进展或死亡风险降低32.8%（HR 0.672，95%CI：0.448～1.009）。在次要终点方面，瑞波西利组的ORR相较于安慰剂组提高了15.1%（53.6%vs 38.5%），OS尚未成熟。在安全性方面，该桥接研究中瑞波西利的总体安全性与已知的安全性特征大致相似，并与全球研究（MONALEESA-7）基本一致，没有发生新的不良事件。

 

 

这项瑞波西利的中国桥接研究显示了令人鼓舞的疗效和良好的安全性特征，该研究结果作为全球关键MONALEESA系列研究的重要补充，提供了来自中国绝经前HR+/HER2-ABC患者的数据，将为国内的临床实践提供可靠依据。

 

 

尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-ABC的一线治疗标准；然而，对于症状性内脏转移、内脏危象、快速疾病进展、明显的症状性非内脏疾病等侵袭性疾病患者，目前临床上主要选择化疗，以达到快速控制疾病的目的。

 

那么，瑞波西利联合内分泌治疗是否可以取代化疗，应用于这些以往内分泌治疗难以控制的侵袭性疾病患者中？2022年SABCS大会报道的Ⅱ期RIGHT Choice研究^[5]，入组了222例具有侵袭性疾病特征的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（其中有一半的患者来自亚洲），随机（1:1）接受瑞波西利＋来曲唑/阿那曲唑＋OFS（戈舍瑞林）或者医生选择的化疗（多西他赛＋卡培他滨，紫杉醇＋吉西他滨，卡培他滨＋长春瑞滨）。研究结果显示，瑞波西利组的中位PFS相较于化疗组延长近1年（24.0 vs 12.3个月），疾病进展或死亡风险显著降低46%（HR 0.54；95%CI：0.36～0.79；P=0.0007）。与化疗组相比，瑞波西利组的ORR（65.5%vs 60.0%）和CRB（80.4%vs 72.7%）在数值上均有提升；至缓解时间（TTR）相差仅1.7个月（4.9 vs 3.2个月；HR 0.78，95%CI：0.56~1.09）。在安全性方面，瑞波西利组的严重不良事件（AEs）（1.8%vs 8.0%）、3/4级AEs（0.9%和7.0%）、停药AEs（7.1%vs 23.0%）均低于化疗。

 

 

RIGHT Choice研究显示瑞波西利相较于化疗的PFS获益几乎翻倍，而且瑞波西利起效也很快，其ORR、TTR达到化疗相似的结果；而且瑞波西利的安全性相较于化疗更加出色。由此可见，瑞波西利可以作为此类具有侵袭性疾病特征的绝经前HR+/HER2-ABC的一线治疗选择。

 

 

从全球关键MONALEESA研究，到中国桥接研究，再到挑战传统内分泌治疗禁区（侵袭性疾病患者），瑞波西利在绝经前HR+/HER2-ABC一线治疗均显示了令人鼓舞的疗效和良好的安全性特征。这些研究的全球、亚洲及中国患者数据，完整覆盖了不同人群。尤其是中国患者数据提供的循证医学证据，促使瑞波西利获得中国NMPA批准的相关适应症，将造福更多中国绝经前HR+/HER2-ABC患者，这对绝经前中国乳腺癌临床实践，将产生积极、深远的影响，进一步重塑治疗格局。

 

参考文献

 

[1]Hortobagyi GN，Stemmer SM，Burris HA，et al.Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;386(10):942-950.doi:10.1056/NEJMoa2114663

 

[2]Lu YS，Im SA，Colleoni M，et al.Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre-and Perimenopausal Patients with HR+/HER2-Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7:A Phase III Randomized Clinical Trial.Clin Cancer Res.2022;28(5):851-859.doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3032

 

[3]Tripathy D，Im SA，Colleoni M，et al.Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive，advanced breast cancer(MONALEESA-7):a randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.2018;19(7):904-915.doi:10.1016/S1470-2045(18)30292-4

 

[4]Zhimin Shao，et al.Primary results of a China bridging，phase II randomized study of initial endocrine therapy(ET)±ribociclib(RIB)in pre-and postmenopausal Chinese women with HR+/HER2−ABC.ESMO Asia 2022

 

[5]Mahidin E，et al.Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2−advanced breast cancer treated with ribociclib+endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy.SABCS 2022.

 

 

MCC号KIS23011138有效期2024-01-27，资料过期，视同作废