编者按：从“蒙娜丽莎（MONALEESA系列研究）”到“娜塔莉（NATALEE研究）”，瑞波西利（ribociclib）宛若化身HR+/HER2-乳腺癌晚期和早期治疗的两个女神。尤其是NATALEE研究的成功意味着将有更多中高危患者获得治愈机会。在近日举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2023）上，来自MD安德森癌症中心的Gabriel N.Hortobagyi教授报告了NATALEE研究的iDFS最终分析结果，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中解读该研究。

 

瑞波西利（RIB）＋非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）辅助治疗HR+/HER2−早期乳腺癌患者：NATALEE试验无侵袭性疾病生存（iDFS）的最终分析（摘要号：GS03-03）

 

背景：3期NATALEE试验的中期结果表明，诊断有复发风险的II期和III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，包括淋巴结阴性患者，在标准辅助治疗NSAI基础上联合RIB可带来有统计学意义的iDFS获益（Slamon等，ASCO 2023）。此处报告主要终点iDFS最终方案特定分析结果。

 

方法：研究入组了5101例绝经前/绝经后女性和男性患者，根据AJCC（第8版）分期为IIa期（具有额外危险因素的N0或N1）、IIb期或III期乳腺癌，随机（1:1）接受RIB（400 mg/天，服用3周/停用1周，共36个月）＋NSAI（来曲唑2.5 mg/天或阿那曲唑1 mg/天，共≥60个月）或单独接受NSAI。男性和绝经前女性接受戈舍瑞林（每28天一次，每次3.6 mg）。无论是否停止RIB治疗，患者均继续接受NSAI治疗。主要终点是根据STEEP V1.0标准评估的iDFS，次要疗效终点为无复发生存期（RFS）、无远处疾病生存期（DDFS）和总生存期（OS）。计划在发生500例iDFS事件后进行最终分析。

 

 

结果：截至2023年7月21日，RIB＋NSAI组的2549例患者中，有1091例（42.8%）完成了3年的RIB治疗，905例（35.5%）停止了RIB或RIB＋NSAI早期治疗，528例（20.7%）继续接受RIB治疗。NSAI组仍有1748例（68.5%）患者正在接受治疗。iDFS的中位随访时间为33.3个月，比之前的中期分析延长了5.6个月。共观察到509例iDFS事件，226例（8.9%）发生在RIB+NSAI组，283例（11.1%）发生在NSAI组。与单独使用NSAI相比，RIB＋NSAI显示出显著的iDFS获益（HR 0.749，95%CI：0.628~0.892，P=0.0006）。3年iDFS率分别为90.7%（95%CI：89.3%～91.8%）和87.6%（95%CI：86.1%～88.9%）。各个亚组观察到一致获益，包括淋巴结阴性、II期或III期患者。次要终点DDFS和RFS同样以RIB＋NSAI组更有利。OS数据尚不成熟，RIB＋NSAI组和NSAI组分别有84例（3.3%）和88例（3.4%）死亡事件。自上次中期分析以来，未观察到新的安全性信号。在19.5%的患者中观察到因不良事件而中断RIB（较之前的中期分析增加＜1%）。

 

 

结论：随着相当大比例的患者完成了3年RIB治疗，NATALEE继续证明RIB＋NSAI相较于单独NSAI辅助治疗有显著的iDFS改善，且各亚组（包括II期疾病）的获益持续改善。安全性结果支持早期乳腺癌患者接受400 mg RIB起始剂量的毒性可控。

 

 

Gabriel N.Hortobagyi：NATALEE试验是乳腺癌研究领域的重大进步。这是一项三期随机临床试验，旨在评估在HR+/HER2-早期乳腺癌患者在标准辅助内分泌治疗中加入瑞波西利的益处。在该试验中，我们共招募了5101例患者，将他们按1:1的比例随机分为两组，一组接受单独的内分泌治疗，另一组接受内分泌治疗联合ribociclib。我们选择了每天400mg的ribociclib剂量，服用三周，休息一周。值得注意的是，这个剂量与晚期MONALEESA系列研究中用于转移性乳腺癌的剂量不同。我们选择这个剂量是为了最大限度地减少副作用和毒性，同时确保患者能够完成推荐的三年瑞波西利治疗。

 

NATALEE试验的结果非常有希望，对照组和瑞波西利组之间的结果有明显的区别。此外，在最初的分析之后再随访6个月，观察到的益处不仅持续存在，而且在数量上也有所增加。例如三年时，瑞波西利的3年iDFS率绝对差异为提高3.1%，侵袭性疾病风险降低25%。

 

Gabriel N.Hortobagyi：NATALEE试验的最终iDFS结果非常令人鼓舞。该分析包含了额外的109个事件，提高了数据的成熟度。我们相信，该分析中观察到的获益代表了对治疗疗效的成熟评估，截至目前，有78%的患者已经完成了3年瑞波西利治疗，或者由于各种原因停止了治疗。这表明瑞波西利的治疗获益不是短暂的，而是随着时间的推移而长期持续。

 

然而，值得注意的是，目前只有不足5%的预期总生存事件发生。因此，进行OS分析还为时过早。我们预计，随着未来两三年的持续随访和试验的成熟，我们将积累足够的事件来进行结论性的OS分析。

Gabriel N.Hortobagyi：免疫疗法在乳腺癌研究中取得了重大进展，尤其是在最近几年。值得注意的是，我们已经在转移性治疗和新辅助治疗的三阴性乳腺癌临床试验中看到了实质性的益处。一项辅助治疗的阴性试验甚至表明，新辅助治疗阶段可能是给予免疫检查点抑制剂治疗三阴性乳腺癌的最佳时机。

 

直到最近，人们一致认为免疫疗法可能不会对HR+/HER2-乳腺癌产生重大影响。然而，今年早些时候在ESMO会议上提出的两项试验（CheckMate 7FL和KEYNOTE-756研究）对这一观点提出了挑战。他们证明，即使在HR+/HER2-乳腺癌中，使用免疫检查点抑制剂新辅助治疗也增加了获得病理完全缓解的患者比例。

 

我们应该等待进一步的随访，以确定这些令人鼓舞的结果是否会转化为无事件生存期和总体生存期的获益。尽管如此，这些发现为乳腺癌免疫治疗的潜力注入了乐观情绪，不仅在三阴性病例中，而且在HR+/HER2-疾病中。

 

Gabriel N.Hortobagyi

美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心肿瘤内科部乳腺肿瘤内科教授，Nellie B.Connally乳腺癌讲席教授，Susan G.Komen跨学科乳腺研究项目部乳腺肿瘤内科项目主任