1、关于TKI耐药的几个概念

　　①获得性耐药（acquired resistance）即初步获益后疾病进展（progression after initial benefit）；

　　②基线耐药（Baseline resistance）或耐药难治（refractory to a drug）：尽管存在治疗获益相关突变，但仍然发生疾病进展（progression despite presence of a mutation associated with benefit）；

　　③药物不敏感（not sensitive to a drug）:预期疾病对TKI药物治疗无反应，如KRAS 突变的肺癌（no expectation of response）。

　　2、获得性耐药

　　图1. 获得性耐药（Yu et al， CCR， 2013）

　　EGFR TKI获得性耐药机制中，临床相关的因素有：组织学类型转化为小细胞肺癌、EGFR T790M突变（60%）、MET扩增；生物学研究发现耐药与HER-2 扩增、BRAF V600E突变、AXL表达、CRKL等相关。

　　3、并非所有耐药患者都需要立即改变治疗方式

　　4、TKI耐药预测

　　分子检测能预测TKI基线耐药吗？有些研究者发现存在T790M并不能表明TKI耐药（Maheswaran et al， 2008; Rosell et al， CCR， 2011; Su et al， JCO， 2012）；研究中都使用了高灵敏度的研究分析工具，>30%的患者基线水平检测到T790M；近期FFPE 样本的高灵敏度测定的假阳性率风险引起关注（Yu et al， JTO， 2013）。基线MET扩增也是EGFR患者TKI耐药的原因。而肿瘤组织学活检和液体活检对理解耐药生物学有互补作用。

　　5、TKI耐药监测

　　图2 连续血浆检测

　　连续监测血浆耐药基因型是理解耐药机制的必要手段，可连续进行血浆耐药基因型检测以跟进治疗反应和疾病进展（图2）。