肺癌是世界上发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤。过去50年，临床工作者和研究人员与肺癌做了不屈不饶的斗争，并采取了不同的策略：①直接针对肿瘤本身的治疗，如消灭肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成以及克服肿瘤的免疫逃逸；②针对肿瘤细胞的微环境、肿瘤干细胞等；③同病异治，根据原发灶以及原发灶与转移灶之间的异质性等设计不同的治疗方案等。然而，回首这50年来我们取得的成果，在美国小细胞肺癌近15年来疗效无改善，非小细胞肺癌5年总生存仅提高4%，我们中国与发达国家之间肺癌的5年总生存差距仍较大（中日肺癌5年总生存分别为39.4%和16.1%）。总体来说，我们与肺癌的斗争还有很长一段路要走。

　　精准医疗

　　反思50年抗癌研究收效不大的原因，很大一部分是由于肺癌是一种异质性极强的肿瘤。异质性是指肿瘤遗传不稳定性以及环境所导致的基因自身多样性。肿瘤的异质性不仅体现在患者个体之间的差异，还体现在同一患者同一部位肿瘤之间的克隆多样性以及同一肿瘤细胞不同时段之间的基因差异性。个体化治疗及精准医疗的提出为解决肺癌的异质性提供了新的契机。

　　美国医学界在2011年提出了“精准医学”的概念，2015年1月20日，奥巴马又在美国国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个医学新时代。精准医学其本质是通过基因组学信息精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。精准医学是一个宏观概念，囊括了分子遗传学、分子影像学、生物信息学、临床医学等多个领域的内容。目前的放射治疗也从常规放疗发展到了以精确计划、精确定位和精确治疗为特征的“精确放疗”时代，实现了靶区精确勾画和射线精确照射，即提高了放疗疗效又减轻了放射损伤。

　　以前我们根据同样的组织分型和临床分期基于病理组织学进行疾病分类，异质性很强的不同肿瘤往往采取同样的治疗方法，患者的疗效很差且很难预测，而肺癌精准治疗的理念是根据同样的组织分型和临床分期基于分子遗传特征学进行分子分型，并根据分子分型和分期的不同给予相应的靶向治疗。2015年，《Clin Cancer Research》撰文提出个体医学精准治疗全程管理的新模式，针对精准肿瘤医学的治疗可分成两大类，一类称为“Basket”（篮子模式），即异病同治。形象点儿说，某种靶点明确的药物就是一个篮子， 将带有相同靶基因的不同癌症给予同种治疗。第二类称为“Umbrella”（伞状模式），即撑起一把大伞，把具有不同驱动基因的肺癌，如KRAS、EGFR、ALK拢聚在同一把雨伞之下，就是把同一肿瘤所包含的的基因靶点进行分类研究。

　　肺癌精准医学的流程是指通过收集临床队列和生物样本库，进行基因组学、分子影像学和大数据的分析，然后制定精准化的防治策略，实现个体化的精准预防、诊断、预测、治疗和预后。于教授举出了一个典型的例子就是获在国际影像学排名第一的《J Nucl Med》年度最佳论文的EGFR受体显现研究，该研究通过细胞-动物-临床系列研究，创建PD153035 PET/CT EGFR显像技术，可应用于临床指导肺癌分子靶向治疗、疗效预测及放疗靶区勾画。意大利博洛尼亚大学Pantaleo教授在JNM专题评述，称之为 “国际率先的临床研究，在核医学和肿瘤学研究方面取得突破”。

　　在肺癌精准医学的治疗方面，以往研究最多的是指靶向治疗和免疫治疗。那么在放化疗和手术治疗方面，怎么体现精准医学的概念呢？2015 ASCO 发表一篇研究显示IDH突变低级别胶质瘤（LGG）患者可从放疗中获益。该研究2005-2012年共入组447例患者，患者被随机分为放疗组与化疗组，结果显示替莫唑胺与放疗在总体低级别胶质瘤人中疗效无明显差异，而 IDH突变人群中，放疗组比较化疗组中存在明显获益获益。2015年《Clinical Lung Cancer》发表研究显示 CBLB多态性位点rs2305035 AG/AA基因型与≥108cm3的NSCLC肿瘤的放疗预后相关。

　　由于精准治疗的种种优势，于教授对肺癌的精准治疗提出了美好的愿景，他希望精准医学目前可以精确到标准化和量化，可以精准地做到早诊早治以及预测疗效和复发，还可以用于肺癌的防控和健康人群的管理。尽管肺癌精准医疗具有诸多优势，然而目前也存在许多挑战。例如：病因未知情况下很难实现精准治疗；检测方法不精确会带来治疗不精确；监测不到靶点或监测到也无药可用；肺癌精准治疗有效率低和耐药问题等，如果不能妥善解决这些问题，肺癌的精准医学可能又会成为肺癌治疗历程中的过客。

　　免疫治疗

　　放射疗法是癌症治疗策略中一种标准治疗方法，放疗会诱导不可逆的DNA损伤和细胞死亡，从而靶向发生快速增殖的细胞，达到抑制肿瘤生长点作用。最近一些数据表明放疗过程会伴随免疫刺激，并且该免疫反应是放疗治疗过程不可缺少的部分。但目前对于放疗如何诱导肿瘤特异性免疫应答仍不清楚。然而，只有放疗或化疗强度适宜时，放化疗才可以诱导机体的免疫应答从而杀伤肿瘤细胞，放化疗不足无法激活免疫机制，而太过则容易破坏机体的免疫系统。

　　免疫检查点调节免疫反应进程中的不同成分。T细胞表明CTLA-4介导的免疫检查点是在初始抗原诱导T细胞反应时被诱导的。CTLA-4的功能是作为信号器使TCR在面对不同的配体浓度和亲和力时使T细胞的活化保持一个稳定的水平。而PD-1通路（PD-1/PD-L1）在初始T细胞活化的阶段并未发挥作用，而是在外周组织中通过效应T细胞识别抗原从而调节炎症反应。在慢性抗原暴露时T细胞中PD-1的过度诱导可以导致T细胞的耗竭或者无能状态。CTLA-4和共刺激分子之间的联系非常紧密，其相互作用主要发生在淋巴结内的T细胞应答的启动阶段，CTLA-4与PD-1的相互作用发生在外周组织中的T细胞应答的效应阶段。抗体阻断CTLA-4、PD-1或PD-L1将导致肿瘤特异性T细胞的选择性激活。药物阻断免疫检查点，如抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体，可以发挥抗肿瘤免疫并且介导肿瘤的持久消退。免疫检查点阻断抗体的临床试验正在如火如荼的展开，其中包括靶向CTLA-4的Ipilimumab和Tremelimumab，抗PD-1的Nivolumab／BMS936558/MDX116，GT-011，MK-3475和AMP-224。临床试验Check Mate-017和057显示，Nivolumab用于非小细胞肺癌的疗效优于多西他赛，基于此研究结果NCCN指南推荐Nivolumab用于晚期非小细胞肺腺癌和肺鳞癌的二线治疗。

　　放疗与免疫治疗联合是否能够提高疗效？2015年NATURE发表一项I期研究显示，SBRT联合Ipilimumab在22例患者中有效率为36%。另一研究显示放疗与CTLA-4与PD-1双免疫联合疗效显著。

　　关于免疫治疗，于教授总结道：“免疫治疗针对人体免疫系统而非肿瘤，可特异性识别癌细胞被免疫系统杀伤，2013年Science评为年度突破之首。但Check-point免疫治疗的ORR仍很低，主要问题在于靶标不明确与特异性差。免疫治疗潜力是与其他治疗手段联合，如其他免疫和靶向以及放化疗的结合。要真正实现免疫治疗个体化与精准化，这是我们未来主要的研究方向。”

　　远隔效应

　　2012年，新英格兰医学杂志Postow等研究者在联合运用SBRT与免疫治疗药物Ipilimumab时提出了“远隔效应”这个概念，是指局部放疗与远离放射部位的转移癌消退相关的一种现象，可能由免疫系统的激活介导。放疗能够促进免疫系统，体现在活化的T淋巴细胞（CTL，细胞毒性淋巴细胞，辅助性淋巴细胞等）不仅对受照射的部位产生了免疫应答，也会与身体其他部位表达这种肿瘤抗原的细胞产生“共鸣”。没有照射的其他部位的肿瘤细胞，也能够在患者进行放疗后被免疫细胞清除。这一理论在一项单纯放疗对区域淋巴结及远隔效应影响的研究中得到了初步证实，不同分割模式放疗对肿瘤的局控率不同， 引发的免疫反应也不同，但均未见到明显的对侧放射远隔效应。

　　体部立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy， SBRT），又称立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy， SABR）。早期肺癌已成为该项技术临床试验的主要模型。自上世纪90年代中期开始应用以来，SBRT以其肿瘤控制率高、正常组织耐受性好、患者生存期长且极其方便的独有优势在若干肿瘤的根治性治疗中脱颖而出。2015 Lancet Oncol，一项回顾性分析显示，在58例可手术的I期NSCLC患者中，SBRT与手术治疗的3年PFS和OS无明显差异。正在进行的RTOG 3502是我国第一个RTOG临床试验，在T1N0期可手术的非小细胞肺癌患者中比较SBRT治疗和手术治疗的效果，极大提升了国际的认可度。NCCN指南推荐SABR适应证为：I期及IIA期淋巴结阴性，手术风险高（年龄≥75岁，心肺功能差，合并其他内科疾病）、无法或拒绝进行手术的患者。然而临床中并不存在100% I期患者，其中5%-10%患者在血液中仍然可以发现CTC，局部治疗是否需要加入全身化疗有待深入研究。

　　放射免疫治疗的研究正在陆续开展，目前正在一项III期临床研究试图探讨寡转移NSLCL患者中SBRT联合免疫治疗代替化疗可行性。另一项放疗免疫治疗研究显示，放疗联合GM-CSF在cT4N1M1胰腺癌患者中初步显示了一定的疗效。

　　总体来说，放射免疫治疗还处于比较早期的研究阶段，存在一系列的挑战，比如，如何选择放疗时机、顺序、总量、分割、部位以及药物的剂量与疗程等？这些都需要我们开展进一步的研究从而获取更多的临床数据来回答。

　　结语

　　肿瘤的形成是一个连续的过程，是由于基因水平的改变诱发了肿瘤细胞的生成，继而导致了功能学和解剖学的改变。肿瘤的治疗需要个体化精准医学与整合医学，而精准肿瘤学的关键是明确肿瘤的分子机制、分子间相互作用以及肿瘤的微环境等。另一方面，肿瘤也是一种非常复杂的基因网络疾病，涉及到多个信号通路的激活和改变，单一阻断某一驱动基因可能导致其他旁路基因的激活，造成失效或耐药等问题，需要我们进行宏观的把控。

　　最后，于教授重申了肺癌治疗的新原则，即个体化，最少化和简单化。个体化即从分子水平上给予个体化精准诊治，其中个体化早查早诊早治是提高疗效关键，通过10年的努力美国肺癌死亡率已经降低20%。再者根据分子水平异质性采用针对性治疗，解决患者没药可用或有药没用的问题。最少化原则是指解决过度治疗和漏诊的问题，即找出需治疗人群中少数不需要治疗者以及找出不需治疗人群中的少数需要治疗者。简单化是指用最简单技术解决复杂问题，即如2014 ASCO提出的治疗原则：The less is more，正如我国孙子兵法谋攻篇提出的：“不战而屈人之兵”，以小代价获取大胜利。