Clinical Impact of Ibrutinib with R-CHOP in Untreated Non-GCB DLBCL Co-Expressing BCL2 and MYC Genes in the Phase 3 Phoenix Trial

 

Abstract No:354

 

研究背景：在双盲、安慰剂对照的3期PHOENIX研究，838例初治non-GCB DLBCL患者按1∶1随机分配至伊布替尼+R-CHOP或安慰剂+R-CHOP组，伊布替尼+R-CHOP并未提高意向治疗人群（ITT）的无事件生存率（EFS）（HR 0.934；95%CI，0.726-1.200）。然而，在亚组分析中，发现加用伊布替尼可以为＜60岁的患者带来获益（EFS：HR 0.579；95%CI，0.380-0.881），而＞60岁的患者由于毒性增加或减量的R-CHOP使用，加用伊布替尼无获益（EFS：HR 1.228；95%CI，0.887-1.699）。基于BCL2和MYC共表达（免疫组化法）的患者在接受R-CHOP治疗后预后较差，本研究检验了其在PHOENIX研究中2个治疗组患者的预后价值。

 

研究方法：本研究收集治疗前经福尔马林固定、石蜡包埋的活检样本，提取RNA，使用Illumina转录组测序（RNAseq）技术进行分析，将原始序列片段与通过STAR v2.5.1b建立的hs37d5基因组序列进行比对，使用RSEM v1.2.23对基因水平定量检测。对于可获得RNAseq数据的全部患者（n=766），使用其BCL2和MYC基因表达的中位每百万比对片段的转录本（TPM）水平作为评价每个基因高或低表达的界值，基于可获得的184例患者的BCL2免疫组化数据，最接近免疫组化阳性结果（≥50%淋巴瘤细胞阳性）的来源于RNAseq数据的基因表达水平阈值得以确定。该阈值与上述测算的中位水平十分相近，因此支持在后续的分析中使用中位表达水平作为区分高或低表达的界值。本研究使用Kaplan-Meier法预估基因表达水平与患者生存率（EFS、OS）的关系，使用Cox回归模型计算HR，使用log-rank检验评估其显著性。

 

结果：基于中位TPM水平作为界值，BCL-2和MYC同时高表达出现于234例（30.5%）患者，与既往文献结果相似，其中伊布替尼+R-CHOP组（n=386）和安慰剂+R-CHOP组（n=380）分别有123例（31.9%）和111例（29.2%）。在安慰剂组，BCL-2和MYC同时高表达患者的EFS（HR 1.820；95%CI，1.264-2.620；P=0.0011）和OS（HR 1.662；95%CI，1.014-2.724；P=0.0415）较单个基因高表达或无高表达的患者更差，与目前已知BCL2和MYC双表达患者预后较差一致。

 

然而，在伊布替尼组，高表达和低表达人群未表现出显著的预后差异，BCL2和MYC同时高表达患者的EFS优于安慰剂组（HR 0.648；95%CI，0.423-0.993；P=0.045），OS无统计学差异（HR 0.783；95%CI，0.446-1.372；P=0.39）。在＜60岁患者中（n=317），97例（30.6%）为BCL2和MYC同时高表达，伊布替尼组在EFS（HR 0.393；95%CI，0.198-0.780；P=0.0056）和OS（HR 0.191；95%CI，0.055-0.666；P=0.0037）较安慰剂组均表现出显著获益。在＜60岁的低表达人群和≥60岁的高表达人群中均未发现EFS和OS的差异。

 

 

结论：伊布替尼+R-CHOP方案可为BCL-2、MYC同时高表达的初治non-GCB DLBCL带来EFS获益，但无OS获益。在＜60岁人群中，伊布替尼组的EFS或OS显著优于安慰剂组，而在≥60岁人群中生存无差异。本研究表明，伊布替尼+R-CHOP方案可为特定的BCL-2、MYC同时高表达人群带来生存获益，需要后续其他队列的研究予以证实。

 

Phase 2 Results of the iR2 Regimen（Ibrutinib，Lenalidomide，and Rituximab）in Patients with Relapsed/Refractory（R/R）Non-Germinal Center B Cell–like（Non-GCB）Diffuse Large B-Cell Lymphoma（DLBCL）

 

Abstract No：761

 

研究背景：DLBCL是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，复发/难治患者的预后差，难治性患者的1年与2年总生存率（OS）分别为28%和20%（Crump，Blood 2017），不适合进行干细胞移植的患者预后更差。伊布替尼是唯一被批准用于多种B细胞肿瘤的口服BTK抑制剂。在临床前研究中，伊布替尼联合来那度胺（一种免疫调节剂，可下调MYD88通路）具有协同抗肿瘤作用（Yang，Cancer Cell 2012）。利妥昔单抗是一种抗CD20单抗，其联合伊布替尼在非霍奇金淋巴瘤中表现出不错的活性（Wang，Lancet Onc 2016）。PCYC-1123是一项多中心、开放、Ⅰb/Ⅱ期临床研究，旨在评估iR2（伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗）在复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的使用。

 

研究方法：该研究纳入了≥18岁、非GCB亚型、不适合进行移植的复发/难治DLBCL患者接受来那度胺（20mg/d或25mg/d，d1-21，口服，28天为1周期）、伊布替尼（560mg，口服，每天1次）和利妥昔单抗（375 mg/m2，静滴，d1，第1-6周期），持续接受治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点为总缓解率（ORR），次要研究终点为完全缓解（CR）率、缓解时间（DOR）、无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）和安全性。由研究者根据Lugano2014标准进行疗效评价，前24个月每3个治疗周期、此后每6个治疗周期进行一次疗效评价。

 

结果：总计89例患者入组，有55例接受来那度胺20mg和34例接受来那度胺25mg，中位年龄64岁，其中58%男性，53%对上一线治疗耐药（其中16%为原发耐药），47%为复发患者，63%临床分期为Ⅳ期，既往接受中位治疗线数为2线（1-5线），最常见的既往治疗方案包括R-CHOP（73%）、RICE（26%）、R-DHAP（13%），20例患者接受过移植治疗。在研究中的中位时间为16个月（1-28个月），20例（22%）和4例（4%）接受iR2方案治疗分别超过1年和2年，25例（28%）在数据分析时仍在接受治疗，中位应答时间为2.7个月。

 

85例可评估疗效患者，ORR为47%（95%CI，36-58%），CR率28%，16%获得SD，获得缓解患者（n=40）及20mg来那度胺组的中位DOR为18个月（1-22月），25mg来那度胺组的中位DOR未达，获得CR患者的中位DOR未达。预计18个月PFS为31%（95%CI，21-41%），中位PFS为5个月（95%CI，3–6月）。预计18个月的OS为44%（95%CI，32-56），中位OS为14个月（95%CI，10月-不可估计）（Figure 1A）。在40例获得缓解的患者中，中位PFS和OS分别为21个月（95%CI，11个月–不可估计）和未达（95%CI，18个月–不可估计）。14例（16%）患者获得CR超过1年（Figure 1B）。

 

最常见的不良事件（AE）（发生率＞30%）包括腹泻（53%）、乏力（42%）、中性粒细胞减少（40%）、咳嗽（34%）、贫血（33%）、外周性水肿（33%）和斑状丘疹（31%）。最常见的3-4级AE为中性粒细胞减少（36%）和斑状丘疹（18%），3-4级房颤发生于2%患者。5级治疗期间不良事件（TEAE）发生于12例患者，其中7例是由于肿瘤进展，5例与肿瘤无关（肺炎3例，败血症1例，心脏骤停1例）。AE导致17%患者（n=15）终止治疗（发生≥2例的包括肿瘤进展4例、肺炎2例、血小板减少2例）。

 

 

结论：在这项2期临床研究中，iR2方案（伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗）治疗不适合移植的复发/难治non-GCB亚型DLBCL获得了47%的ORR（28%CR），包括最长22个月的长期CR，安全性可控。更多关于iR2方案的研究正在进行中。

 

专家点评：伊布替尼是全球第一个布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）不可逆抑制剂，具有抑制恶性B细胞增殖和体内的存活以及体外细胞迁移和底物的黏附作用，依布替尼在弥漫大B淋巴瘤（DLBCL）的应用是目前临床研究热点，本次ASH会议报道了伊布替尼在DLBCL初诊及复发/难治患者的应用研究结果。DLBCL是一组异质性很大的恶性肿瘤，标准的一线R-CHOP方案使60-70%的初诊患者获得长期生存，如何进一步提高一线治疗的疗效是研究热点。除了广泛应用的IPI评分系统可以预测预后，非生发中心细胞起源（non-GCB）、遗传学改变（如双表达DLBCL，包含Myc与Bcl2蛋白高表达）、免疫病理分子指标（CD5+，高Ki67）及EBV病毒感染等都与DLBCL不良预后相关。在标准R-CHOP的基础上联合新型靶向药物治疗（如伊布替尼、来那度胺、硼替佐米、Venetoclax等）甚至免疫靶向治疗后续贯免疫化疗（SMART START研究）是近年来开展的拟改善这些具有不良预后DLBCL的临床研究，尤其是在non-GCB DLBCL探索最多，虽然多数II期研究观察到不错的疗效，但随机III期研究多是阴性结果（如ROBUST研究、PHOENIX研究等）。本次ASH会议上PHOENIX研究探索性分析发现，伊布替尼+R-CHOP方案在Myc、Bcl2同时高表达的初诊的non-GCB患者可带来EFS的获益，对于＜60岁的患者，可同时带来EFS和OS的获益。

 

复发/难治的DLBCL只有10%-25%的患者可以获得长期生存，对于不适合移植的患者整体预后更差，传统挽救治疗方案显然不能满足临床需求，新型靶向药物与化疗、甚至新型靶向药物靶靶联合也是目前临床研究的热点。本次ASH会议上iR2（伊布替尼、来那度胺联合美罗华）研究显示无化疗挽救方案对不适合移植的R/R non-GCB-DLBCL患者安全有效。

 

总之，随着新型靶向及免疫药物的出现，新型药物与传统方案联合甚至新型药物联用的非化疗方案在DLBCL的一线及挽救治疗中均有探索，相信随着临床研究工作的不断更新及NGS指导下的精准用药，能确定从新型靶向药物获益的人群，实现治疗的精准化，提高临床治疗疗效。

 

专家简介

 

蔡清清

 

教授，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院淋巴瘤治疗中心

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长

中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委副主委

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会副主委

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

CSCO淋巴瘤联盟专家委员会委员

广东省杰出青年医学人才（第一批）