方法：对2004年至2013年在斯隆-凯特林纪念癌症中心（MSKCC）接受曲妥珠单抗治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者进行回顾分析。中断定义为曲妥珠单抗给药间隔超过预设6周或更长时间。中断指征为心脏性（即无症状的LVEF下降或HF）与非心脏性的。主要终点为无复发生存率（RFS），定义为从曲妥珠单抗治疗开始到侵袭性乳腺癌复发或全因死亡的时间。

调整年龄、蒽环类药物、癌症分期、雌激素/孕激素受体状态、高血压和糖尿病等因素后，通过适应症（无中断、心脏中断或非心脏中断）或曲妥珠单抗累积剂量（不间断，≤56 mg/kg，或＞56 mg/kg）等多变量Cox比例危险模型来评估RFS与治疗中断之间的关系，曲妥珠单抗的剂量临界值为56 mg/kg（相当于6个月的曲妥珠单抗累积剂量）。

结果：在1396例曲妥珠单抗治疗的患者中（中位[四分位间距]年龄，51[44-59]岁），184例（13%）出现治疗中断，其中124例因心脏毒性反应（92例LVEF下降，32例心力衰竭），60例为非心脏原因。

中位随访6.0年，184例治疗中断患者中有44例（24%）发生侵袭性乳腺癌复发或死亡，1212例连续患者中有153例（13%）发生侵袭性乳腺癌复发或死亡（对数秩P＜0.001）。早期中断曲妥珠单抗的患者侵袭性乳腺癌复发或死亡的风险显著增加（校正后HR=1.56；95%CI：1.10~2.21）。

▲连续治疗组和中断治疗组患者的RFS

在心脏因素中断治疗的患者中，RFS的校正HR为1.47（95%CI：0.98~2.20），在非心脏因素中断治疗患者中为1.78（95%CI：1.03~3.08）。中断治疗患者中有60例（33%）患者的曲妥珠单抗累积剂量为56 mg/kg或更少。曲妥珠单抗累积剂量≤56 mg/kg与RFS降低相关，校正HR为1.96（95%CI：1.16~3.33）。

▲中断治疗的进展风险比多因素分析

讨论：这项研究表明，与连续治疗的患者相比，早期曲妥珠单抗中断治疗的患者乳腺癌复发率和死亡率更高（24% vs 13%）。重要的是，接受曲妥珠单抗累积剂量为≤56 mg/kg（相当于≤6个月的曲妥珠单抗）的早期治疗中断患者的RFS率降低，这表明曲妥珠单抗总剂量在乳腺癌中起重要作用。早期中断最常见的原因是心脏毒性作用，占184例中的124例（67%），这突出表明这种中断可能会对乳腺癌结局产生不利影响。

考虑到本研究中的大多数患者接受蒽环类药物治疗，该研究结果可能无法推广到接受非蒽环类药物治疗方案的患者。最近的研究（如SAFE-HEaRt和SCHOLAR）表明，无症状的左室射血分数下降可以在不中断曲妥珠单抗的情况下得到安全的治疗，只要进行密切的心脏监测和适当的心脏药物治疗。鉴于目前的临床试验数据不足以支持曲妥珠单抗的缩短疗程，需要心脏病学家和肿瘤学家持续合作，以尽量减少治疗中断，并允许无症状左室射血分数下降的患者继续接受抗HER2靶向治疗。