三十几年来，科学家们一直在研究探索并争论诱导化疗（ICT）在局部晚期头颈部肿瘤中的作用。增加全身治疗暴露的理论依据在逐渐清晰，只是线索或者来自荟萃分析的外推，或者来自不同诱导方案彼此间相互比较的试验，并非来自先行ICT与未先行ICT的方案之间的比较。来自富兰克林Vanderbilt-Ingram 癌症中心的两位肿瘤学家，Anthony J. Cmelak博士和Jill Gilbert博士就“局部晚期头颈部肿瘤是否应进行诱导化疗”展开了辩论。

　　正方：诱导化疗常可提高治疗效果

Anthony J. Cmelak  Vanderbilt-Ingram 癌症中心

　　（Anthony J. Cmelak，肿瘤放射学家，肿瘤放射学教授，富兰克林Vanderbilt- Ingram癌症中心肿瘤放射学系高级医学总监。）

　　理论上，ICT可以通过以下机制提高局部晚期头颈部肿瘤的治疗效果：缩小肿瘤体积，减少抗辐射的缺氧细胞的比例；产生化学致敏作用，尤其是在与铂类和紫杉烷联合使用时；消除临床隐匿性微转移病灶。

　　20世纪80年代初，Kish报道了接受ICT的初治局部晚期头颈部肿瘤患者对ICT的高反应率后，ICT开始受到广泛关注；顺铂和5-氟尿嘧啶（PF）在非手术患者中达到了89%的总反应率。继Kish的发现之后，其他试验表明，患者的ICT反应性有预测后续放疗效果的价值。这些试验引发了ICT在器官保留情况下的观察应用。例如，喉癌研究组退伍军人事务部（VA）和欧洲癌症研究和治疗组（EORTC）发表了前瞻性临床Ⅲ期随机试验，比较ICT后行放射治疗与喉癌切除后辅助放疗的效果。在这两个试验中，用PF方案行ICT后行放射治疗的患者比喉切除术后进行术后辅助放疗的患者获得更长的生存期。另一项Zorat等的研究比较了在局部晚期喉癌患者放疗或手术治疗前进行ICT的效果。与VA和EORTC临床试验结果相同，用PF进行ICT的局部晚期喉癌患者远处转移发生率显著下降。ICT不能延长可手术患者的生存期。然而，在一个不可手术组患者中，ICT使完全缓解率（CRR）增加（ICT组和非ICT组患者CRR分别是44%和30%），5年生存率和10年生存率也增加（ICT组和非ICT组患者的5年生存率分别是23%和16%，ICT组和非ICT组患者5年生存率分别是19%和9%）。同样，Domenge报道318例口咽癌患者随机分为ICT组和非ICT组，ICT组患者生存期为5.1年，非诱导组患者生存期为3.8年。

　　最近，有学者对上文所述研究的结果进行了MACH-HN荟萃分析，表明含PF的联合化疗方案使患者的生存有所改善（5年生存率为2.4%，HR为0.8；95%CI为0.77-1）。此外，随机分组试验结果表明，PF联合紫杉烷三联ICT进一步提高患者生存率。例如，一项Ⅲ期临床试验（GORTEC研究）中，220例局部晚期喉癌和咽癌患者被随机分为PF-ICT组和TPF（多西他赛/顺铂/5-FU）-ICT组。TPF-ICT组患者总反应率为83%，CRR为61%；PF-ICT组患者总反应率为61%，CRR为47%。TPF-ICT组3年喉保存率为73%，PF-ICT组3年喉保存率为63%。由于TPF-ICT组5-FU的所需剂量较低，TPF-ICT组的坚持服药率高于PF-ICT组，分别为81%和67%。类似研究结果也见于其他评估TPF方案的Ⅲ期临床试验。

　　但凡提及ICT在局部晚期头颈部肿瘤中的应用研究，TAX 324这一具有里程碑意义的研究是必不可少的。TAX 324研究比较了TPF-ICT方案与PF-ICT方案，ICT后每周同时进行卡铂与放疗。TPF治疗的患者中位生存期是70.6个月，PF治疗的患者的中位生存期是30.1个月。TAX 324的批评者提出TPF的蓄积毒性导致放疗过程中不可用顺铂，因此在放疗期间使用了卡铂。然而，在2014年ASCO年会上最新报道的421例患者分成四组比较的随机试验表明，与PF-ICT相比，TPF-ICT不妨碍后续顺铂/5-FU与放疗的应用，而且加用紫杉烷确实能延长患者的中位无进展生存期（PFS；37个月对比21个月），或许也能延长总生存期（OS；53.4个月对比.41个月；HR为1.02，95%CI为0.70-1.671）。

　　还值得研究的是，ECOG 1308研究中，HPV相关的口咽癌患者接受三个周期的顺铂和紫杉醇及每周西妥昔单抗ICT，获得内镜下肿瘤完全缓解的患者再接受54 Gy的调强放疗及每周西妥昔单抗治疗。研究结果在2014年ASCO年会上报告，显示：肿瘤较小（T1~T3）、低吸烟量（每年不超过10包），且无对侧淋巴结转移的患者96%的PFS和OS可达2年，长期毒性反应也很轻。需在未来的研究中对这种低强度治疗方案进行验证，有望实现以最小的毒性获得较高治愈率的可能。

　　总之，ICT在保留器官、不能切除的肿瘤的情况下有一定的作用，也可考虑用于具有疾病转移高风险性的患者，如淋巴结分期较差的患者，此时治疗方案不能妨碍随后的化-放疗。新型ICT方案将作为尽量减少HPV阳性患者的治疗毒性的范例而继续得到研究。

　　反方：这种类型的诱导化疗/方案强度可能没有必要

Jill Gilbert  Vanderbilt-Ingram癌症中心

　　（Jill Gilbert，肿瘤内科学家、内科血液学/肿瘤学副教授、Vanderbilt-Ingram癌症中心的血液学/肿瘤学奖学金项目负责人。）

　　TAX 324被喻为局部晚期头颈部肿瘤治疗的一个里程碑式研究。TAX 324是精心设计的，比较同步化-放疗（CCR）之前两种不同的诱导方案。然而，尽管TAX 324为我们提供了非常重要的临床信息，这项研究并不是为了研究是否需要进行ICT而设计的。该项研究建立在于CCR之前进行ICT有重要作用这一假设上，目的是进一步圈定最佳的ICT方案。虽然TAX 324的一个亚组分析证实了HPV阳性口咽癌患者临床获益率很高，但是这一发现的意义是要打折扣的，因为在一个“低风险”群体，这种化疗方案/治疗强度甚至可能没有必要。

　　TAX 324亚组分析证实HPV阳性组患者3年总生存率为87%。但这一数据与RTOG 0129同步化-放疗试验中的3年总生存率82%无显著差异。而且，人们认识到吸烟对HPV阳性口咽癌患者的临床结局有显著的负面影响，但在TAX 324的HPV阳性患者亚组分析中没有确定患者的吸烟情况。目前还不清楚对一个不吸烟的“低风险”HPV阳性患者而言，这个水平的强化治疗是否合理。也就是说，假设本组患者具有“正常”的预期寿命，那么如此高强度的治疗方案对患者远期生存质量有何影响值得考虑。虽然TAX324的长期随访报告中使用是否施行气管切开术和经胃管喂食作为远期毒性的替代指标，但是这些指标并不表明在人群中的远期效果和功能障碍的影响广度，而这些影响对于一个可治愈的人群而言，是必须要报告的。

　　一些随机研究已经提出这样的问题：与单独进行同步化-放疗相比，ICT是否能改善临床疗效？不幸的是，这些研究要么因获益小而提前中止，要么存在方法学问题。但是，在2007年的ASCO年会上，Ghi等报告的一项试验或许有助于回答这个问题。该项Ⅲ期临床随机试验比较了ICT之后进行CCR与单独进行CCR。该研究的主要终点是诱导治疗和非诱导治疗的3年总生存率。符合条件的原发部位包括口咽、口腔和咽部。诱导治疗组接受TPF诱导治疗，两组再进一步随机分为接受顺铂和5-FU联合放疗或每周西妥昔单抗联合放疗。从整体人群来看--不考虑原发部位，诱导组的中位PFS和OS均显著高于非诱导组。然而，当考虑原发肿瘤时，二组的差异在口咽癌患者中无统计学意义，但在非口咽原发（口腔和喉咽）癌中仍有统计学意义。口咽癌和非口咽癌之间的这种区别是很重要的：虽然研究并未报道HPV的感染情况，但大多数口咽癌患者可能都是HPV阳性，因此该研究意味着HPV阳性患者可能不需要ICT，而非HPV阳性患者则可能受益于这种方案，可能的话还可进一步增加治疗的强度。然而，应当记住的是，HPV阳性的吸烟患者预后更差，我们期待Ghi等的正式发表的文章，看作者是否对HPV阳性的亚组人群进行了进一步报道。否则，需要进一步的研究观察这部分患者是否能从诱导治疗中获益。

　　总之，对于ICT而言：①ICT并不适用于所有患者，而且大多数HPV阳性患者不建议ICT；②虽然HPV阳性患者中有部分患者，如吸烟者，可能最终能受益于ICT，但是在应用这种有毒性作用的治疗前，需要更多的研究；③ICT在非HPV阳性患者可能有最大的临床益处，但我们期待最近公布的试验结果报告。

　　点评：

Barbara Burtness  耶鲁大学医学院

　　（Barbara Burtness，耶鲁大学医学院教授、头颈部肿瘤临床研究项目的负责人、发展治疗研究项目的共同主任。）

　　正如他们所阐述的，我们曾经有理由期待ICT能带来一定好处，可惜试验设计存在缺憾。最近，报道了两项化-放疗随机试验，对是否先行多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶ICT进行了探索。每个试验中所入选的患人乳头瘤病毒（HPV）相关疾病的患者数量远远超过预期值，导致事件发生率低、试验结果统计力较差；而且两项研究都没有达到其预期样本量。一项试验在化-放疗中没有使用顺铂，所以它要么被视为顺铂的一项试验，要么被视为ICT的一项试验；另外一项试验使用了一种新的多西他赛/放射疗法治疗那些对多西他赛（包括ICT）没有反应的患者。这两项试验结果均为阴性。虽然小样本量和事件发生率使每项研究的效力大打折扣，研究结果不倾向于支持使用ICT。然而，新试验也得到了一些启发性的结果：这些试验根据生物标志物或HPV感染情况，ICT选择敏感性更高的癌症患者来给予ICT，利用ICT作为治疗反应性的一个动态指标，或者利用ICT减少肿瘤负荷降低治疗强度。