编者按：2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，公布的多项研究结果体现了胃癌靶向治疗领域的新进展，其中，Ⅱ期FIGHT研究证实了bemarituzumab在FGFR2b+胃癌中的抗肿瘤疗效(ABSTRACT 160)，ZW25在HER2治疗失败的胃食管腺癌后线治疗中具有良好、持久的抗肿瘤活性(ABSTRACT 164)，为后续Ⅱ/Ⅲ期临床研究奠定了基础。《肿瘤瞭望》和“肿瘤瞭望-消化时讯”特邀北京大学肿瘤医院步召德教授对上述两项研究进行了点评。

 

 

 

背景：Bemarituzumab(bema)是首款人源化IgG1单克隆抗体，可选择性与FGFR2b结合，抑制配体结合并介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性。一项关于bema单药治疗实体肿瘤的Ⅰ期研究未发现其剂量限制性毒性，并且在难治性FGFR2b+胃癌(GC)患者中证实客观缓解率(ORR)为18%。

 

方法：FIGHT研究(NCT03343301)是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验。入组患者标准为免疫组化(IHC)分析显示FGFR2b过表达阳性或循环肿瘤DNA (ctDNA)的FGFR2扩增阳性、非HER2+的不可切除局部进展期或转移性胃癌患者。患者接受mFOLFOX6治疗，按1:1随机分配每2周接受bema 15mg/kg或安慰剂(pbo)，第8天再加一次7.5mg/kg bema/pbo。治疗一直持续到疾病进展、无法耐受的毒性或死亡。主要终点是研究者评估的无进展生存期(PFS)，关键次要终点包括总生存(OS)、总缓解率(ORR)和不良事件发生率。对PFS、OS和ORR依次进行统计学显著性检验(双边α为0.2)。

 

结果：在910例一线评估的胃癌患者中，有275例(30%)为FGFR2b+。在155例随机化患者中，77例接受bema+mFOLFOX6治疗，78例接受pbo+mFOLFOX6治疗，149例IHC分析显示FGFR2b过表达阳性，26例ctDNA评估FGFR2扩增阳性。研究主要终点得到满足，中位PFS改善：9.5个月(bema) vs 7.4个月(pbo)(风险比[HR]=0.68；95%CI：0.44~1.04；P=0.07)（图1）。次要终点OS得到满足；中位OS方面，bema组未达到 vs. pbo组12.9个月(HR=0.58，95%CI：0.35~0.95；P=0.03)。在可测量疾病的患者中，ORR改善，bema组对比pbo组为53% vs. 40%。随着肿瘤细胞上FGFR2b过表达水平的增加，所有3个终点(PFS、OS、ORR)的疗效都得到了改善。bema组和pro组中3级AEs报告率分别为83% vs. 74%，严重AEs分别为32%和36%。bema组中口腔炎(31.6% vs. 13.0%)和角膜AEs的发生率较高(67% vs. 10%)。bema组未报告视网膜脱离或高磷血症的AEs。

 

图1. 研究主要终点中位PFS改善

 

结论：约30%的晚期非HER2+胃癌患者主要通过免疫组化分析鉴定为FGFR2b+。在这项随机、安慰剂对照、双盲Ⅱ期研究中，在mFOLFOX6中添加bema可导致PFS、OS和ORR有临床意义和统计学意义的显著改善。角膜AEs和口腔炎的增加与bema相关。这些结果支持了开展相关的胃癌前瞻性随机Ⅲ期研究，以及在其他FGFR2b+肿瘤类型中评估bema。

 

 

长期以来，晚期胃癌靶向药选择较肺癌等其他癌种相对较少，而bemarituzumab单抗Ⅱ期研究结果的公布，无疑为晚期胃癌患者的靶向治疗带来了新的希望。

 

bemarituzumab（抗成纤维细胞生长因子受体2b[FGFR2b]单抗）可阻止FGF结合和激活FGFR2b，抑制多种下游促肿瘤信号通路。近日，在2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上FIGHT研究(NCT03343301)公布了其阳性的结果，此研究是bemarituzumab单抗用于晚期胃或胃食管连接部癌患者的一项Ⅱ期、全球多中心、随机、安慰剂对照、双盲临床研究。此研究纳入了155例阳性FGFR2b+、HER2-的晚期胃或胃食管连接部肿瘤患者，治疗组采用靶向联合化疗，对照组采用单纯化疗联合安慰剂的方案，化疗采用临床常用的mFOLFOX6方案。除了部分眼部副反应事件外，该研究在主要研究终点（无进展生存期，PFS）和次要研究终点（总生存期[OS]和总缓解率[ORR]）均观察到了统计学显著的结果和临床获益。

 

此研究针对FGFR2b靶点，实现了从无到有的重要突破，阳性的结果对胃癌的精准化治疗具有重要的临床意义。此外，该研究筛选的患者中有约30%为FGFR2b+，较HER2+等经典靶点比例更高。此研究结果为前瞻性Ⅲ期临床研究的开展提供了支持，也为bemarituzumab在其他FGFR2b阳性肿瘤治疗中的运用提供了依据。

 

 

 

背景：对于人表皮生长因子受体2(HER2)过表达的GEA患者，曲妥珠单抗联合化疗是唯一批准的HER2靶向治疗，并且在进展后治疗选择有限。Zanidatamab（ZW25）是一种HER2靶向双特异性抗体，在一系列HER2表达的癌症中显示出持久的抗肿瘤活性和良好的耐受性。

 

方法：在这项由3部分组成的Ⅰ期研究(NCT02892123)中，ZW25(10 mg/kg QW，20 mg/kg Q2W，或30 mg /kg Q3W)作为单药给药(第1部分和第2部分；QW或Q2W)或联合化疗(第3部分；Q2W或Q3W)。入选标准包括通过免疫组化(IHC)3+或IHC 2+评估的具有HER2表达、标准护理治疗后进展的GEA，根据校准的RECIST 1.1版评估可测量的疾病(仅第2部分要求)(图2)。

 

图2. 研究设计

 

结果：在第1部分和第2部分中，已有33例GEA患者接受zanidatamab治疗。第三部分，24例GEA患者接受治疗，其中，10例为zanidatamab Q2W+紫杉醇，15例为zanidatamab+卡培他滨。至数据截止，仍有几例患者在研究中。总的来说，Zanidatamab单药治疗的客观有效率为33%，疾病控制率为61%。缓解持续时间为6个月。zanidatamab联合紫杉醇、zanidatamab联合卡培他滨联合治疗的客观缓解率分别为50%和57%，疾病控制率分别为90%和71%，缓解时间分别为9个月和5.8个月（图3）。

 

图3. 根据RECIST 1.1评估的疾病缓解情况

 

不良事件(AEs)方面，单药治疗的耐受性很好，主要是1级、2级副作用，最常见的为腹泻（这在医学上是可控的）或输液相关的反应（通常仅限于第一次输液）。如所预期，不良事件在联合化疗中更常见。3级或3级以上事件发生率在联合紫杉醇组和联合卡培他滨组中分别为64%和12%。严重AEs有3例：单药治疗组1例腹泻(3级AEs)，zanidatamab+紫杉醇组有1例肺炎（5级AEs），zanidatamab+卡培他滨组有1例肌酐升高（2级AEs）

 

结论：Zanidatamab无论是作为单药还是与化疗联合使用都具有良好的耐受性，在重度经治疗过的GEA患者(包括先前的HER2靶向治疗)中具有良好、持久的抗肿瘤活性。这些数据支持将Zanidatamab作为HER2表达的GEA患者的一种新型治疗而开展进一步研究。

 

目前曲妥珠单抗是唯一获批的抗HER2晚期胃癌一线用药，在曲妥珠单抗治疗失败以后，HER2阳性患者的治疗选择一直是一个棘手的问题。

 

近日，在2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿肿瘤研讨会（ASCO GI）上，ZW25（zanidatamab）的Ⅰ期临床研究结果公布，研究证实了ZW25单药以及ZW25联合化疗在一线治疗失败后的HER2阳性胃食管结合部腺癌患者中的安全性。ZW25是一种双特异性抗体，可以同时结合两个非重叠的HER2表位，双重阻断HER2信号，还可增强增加HER2蛋白从细胞表面的结合和去除，相比于传统抗HER2治疗具有更强的抗HER2驱动肿瘤生长的作用。此研究对ZW25不同药物浓度，以及ZW25与紫杉醇、卡培他滨等常见化疗方案联合用药的安全性进行了评价，发现3、4级副反应相对较少，不管是单药靶向还是联合用药，大部分患者都能耐受。此研究结论为之后的Ⅱ/Ⅲ期临床研究提供了重要的依据。

 

专家简介

 

步召德

北京大学肿瘤医院胃肠中心主任医师；二病区主任

专注于胃肠肿瘤的外科和综合治疗

擅长早期胃癌的功能保留手术，胃癌的手术与综合治疗；直肠癌保肛手术，胃肠肿瘤的复杂疑难手术。

兼职：

《中国癌症研究》英文杂志编辑部主任

中国抗癌协会期刊出版专业委员会副主任委员