2022 ASCO大会上重磅公布的DESTINY-Breast04研究使T-DXd的治疗范围由HER2+晚期乳腺癌患者拓展至HER2-low人群，为该类患者的治疗带来了更多的循证医学证据，同时也开阔了乳腺癌患者的诊疗思路。对此，《肿瘤瞭望》特邀采访了复旦大学附属肿瘤医院杨犇龙教授，请他进一步对HER2-low患者的治疗思路及未来的诊疗格局进行详细的阐述。
编者按：2022 ASCO大会上重磅公布的DESTINY-Breast04研究使T-DXd的治疗范围由HER2+晚期乳腺癌患者拓展至HER2-low人群，为该类患者的治疗带来了更多的循证医学证据，同时也开阔了乳腺癌患者的诊疗思路。对此，《肿瘤瞭望》特邀采访了复旦大学附属肿瘤医院杨犇龙教授，请他进一步对HER2-low患者的治疗思路及未来的诊疗格局进行详细的阐述。
肿瘤瞭望
请您结合当前研究证据和ASCO最新进展介绍一下HER2低表达乳腺癌的比例是怎样的？
杨犇龙教授：既往有研究对HER2-low（IHC 1+或IHC 2+/ISH -）人群进行抗HER2靶向治疗的尝试，但是均获得了阴性结果。2022年ASCO大会上重磅公布了DESTINY-Breast04研究的阳性结果，使得HER2-low成为了乳腺癌治疗领域的热点话题。T-DXd在HER2-low患者中良好的疗效促进了学者对HER2-low是否应该做为一种独立亚型，从而对患者进行区别对待进行了讨论和思考。
既往相关研究数据显示，HER2-low在国内外不同种族人群中的比例存在差异。2020年发表于JCO杂志的综述文章显示，HER2-low约占乳腺癌总体人群的45%～55%[1]。而中华医学会外科学分会乳腺外科学组刘荫华教授领导的全国29家医院，共25096例样本的CSBrS-021研究数据显示，HER2-low的比例仅为30.5%[2]。广东省人民医院廖宁教授团队统计了523例患者并发表于BMC Medicine的研究也显示HER2-low比例为44.2%[3]。2022 ASCO大会上公布的一项采用Ventana 4B5或其他方法对来自欧洲、日本、韩国和澳洲233例患者进行HER2检测的多中心回顾性研究结果显示，HER2-low的比例达63.2%。总体来说，HER2低表达患者在总体人群中的比例约30%～60%。通过对既往数据的探索对及大数据分析，个人认为，50%这一比例是比较合理的，其他低于50%的数据表明HER2-low的发病率存在被低估的可能[4]。
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这次ASCO大会HER2低表达领域最亮眼的研究莫过于DESTINY-Breast04研究获得阳性结果。您如何看待该研究的阳性结果，以及为什么T-DXd能够在HER2低表达患者中展现良好的治疗效果？
杨犇龙教授：2022年ASCO大会上DESTINY-Breast04研究结果一经揭晓，便引起了全场的欢呼和经久不息的掌声。DESTINY-Breast04研究的阳性结果令人鼓舞，也提示T-DXd有望改变HER2-low患者治疗的格局。
从研究整体设计来看，入组人群为既往接受过1线或2线化疗的HR+或HR-、HER2低表达的不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）患者，符合当前的临床诊疗实际。这些患者当前的临床治疗选择有限，CDK4/6抑制剂治疗进展之后中位PFS为5个月左右，二线以上应用艾立布林治疗中位PFS也仅为4.2个月。艾立布林、铂类、吉西他滨、卡培他滨等细胞毒药物在TNBC中一线治疗进展后所能够获得的PFS也小于5个月。
DESTINY-Breast04研究结果让我们看到了T-DXd可显著延长患者的中位PFS和OS。在HR+患者中，T-DXd治疗组相较于TPC组延长了4.7个月的中位PFS（10.1个月 vs 5.4个月），疾病进展或死亡风险显著降低49%（HR 0.51，95%CI：0.40～0.64，P＜0.001）；在OS方面，T-DXd治疗组相较于TPC组延长了6.4个月（23.9个月 vs 17.5个月）。在TNBC患者中，T-DXd治疗组中位PFS延长了5.6个月（8.5个月vs2.9个月），中位OS延长了9.9个月（18.2个月vs 8.3个月）[5]。
个人认为，DESTINY-Breast04研究能获得如此卓越的疗效还是源于T-DXd特有的作用机制。该药物payload的新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱衍生物，与蒽环和紫杉类药物无交叉耐药性。其接近于8的抗体-药物比值以及独有的“旁观者效应”都使得T-DXd具有更高的抗肿瘤效应，在杀伤HER2+肿瘤细胞同时，还能够对HER2-low和HER2-乳腺癌细胞产生强大的杀伤作用。
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DESTINY-Breast04研究亚组分析中，亚洲人的疗效似乎比白人的疗效更好。您如何看待T-DXd在不同种族患者中的疗效？
杨犇龙教授：DESTINY-Breast04研究亚组分析显示，无论种族、既往是否经过CDK4/6抑制剂治疗，患者均可从T-DXd治疗中获益。该研究虽未进行不同种族之间的交互性分析，但结果仍显示亚洲人群获益较为显著，DESTINY-Breast03研究中也显示了亚裔患者更为突出的获益[6]。个人认为，研究中患者差异的显示与入组患者的样本量有关，T-DXd在各亚组人群中都有着巨大的应用潜力，希望今后相关研究能给我们更多的答案！
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除DESTINY-Breast04研究中HR+的PFS和OS数据外，令您印象深刻的亚组数据还有哪些？
杨犇龙教授：CDK4/6抑制剂治疗后耐药患者的后线内分泌治疗和化疗的获益较差，但是T-DXd在既往CDK4/6抑制剂经治亚组的HR值却可达0.55。此外，不同年龄以及是否存在内脏转移的亚组也均可从T-DXd治疗中获益，提示我们年龄、内脏转移与否并不能影响HER2低表达患者的PFS和OS获益。
临床试验入组患者不代表临床实际，入组的同一患者可能符合不同亚组的条件，呈现出某一特征获益，而另外一个特征落在不获益的亚组，但是T-DXd整体的阳性结果适用于不同亚组，因此，从临床研究设计及疗效结果来看，T-DXd值得在HER2-low患者中进行尝试。
既往ADC药物治疗HER2-low的试验中很少纳入IHC 1+的患者，DESTINY-Breast04研究显示HER2-low患者无论在IHC 1+或IHC 2+/ISH-亚组均能从T-DXd治疗中获益，HR值分别为0.48和0.55，即IHC 1+亚组患者获益更为显著。这提示T-DXd的疗效不只依赖于HER2抗原的表达，而且还依靠其载荷的治疗作用。
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基于DESTINY-Breast04研究的结果，请您分别谈谈对HR阳性和TNBC患者临床实践产生怎样的影响？
杨犇龙教授：2022年6月21日，2022 NCCN指南第四版发布，其中T-DXd治疗IHC 1+或IHC 2+/ISH-转移性乳腺癌患者作为新增1类证据进行了更新，提示T-DXd已经改变了当前HR+/HR- HER2-low转移性乳腺癌的治疗实践。目前HER2-low尚不能成为独立的分型而存在，但是其可以作为一线治疗以后治疗决策的参考点，以HER2-0表达，HER2-low及HER2+为相关治疗路径进行方案的选择，从而进行区分和治疗。期待未来更多T-DXd治疗HER2-low患者数据的呈现，进一步丰富HER2-low患者的治疗选择。
参考文献
[1]Tarantino P， Hamilton E， Tolaney SM， et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962.
[2]Xin L， Wu Q， Zhan C， et al. Multicenter study of the clinicopathological features and recurrence risk prediction model of early-stage breast cancer with low-positive human epidermal growth factor receptor 2 expression in China (Chinese Society of Breast Surgery 021). Chin Med J (Engl). 2022;135(6):697-706. Published 2022 Mar 20.
[3]Zhang G， Ren C， Li C， et al. Distinct clinical and somatic mutational features of breast tumors with high-， low-， or non-expressing human epidermal growth factor receptor 2 status. BMC Med. 2022;20(1):142. Published 2022 Apr 29.
[4]Giuseppe Viale，et al.Retrospective study to estimate the prevalence of HER2-low breast cancer (BC) and describe its clinicopathological characteristics.J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 1087)
[5]Modi S， Jacot W， Yamashita T， et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer [published online ahead of print， 2022 Jun 5]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2203690.
[6]Zheng F， Du F， Yuan P. Trastuzumab Deruxtecan for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(24):2346-2347.
杨犇龙
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科
副主任医师、肿瘤学博士、师从吴炅教授
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家、干事
CBCS指南编撰小组秘书、巡讲团成员
曾获CACA会议中青年论文一等奖、CBCS乳腺肿瘤菁英赛辩论总冠军、青年医师演讲赛全国总冠军等。
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