2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2023 China（BOC/BOA 2023）”于2023年7月7日～8日在哈尔滨举办。会上各领域专家将对2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会精华内容进行解读、点评，同时重点介绍解读CSCO评选的《中国临床肿瘤学年度研究进展》和国内肿瘤领域专家在国际大会报告的临床研究进展，让中国卓越的研究成果进一步在BOC/BOA 2023的舞台上交流分享。在“分子靶向和生物肿瘤学”专场，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授对2023 ASCO大会（ASCO 2023）上的三项研究LBA300（DP-02研究）、3004（ACS CPS-3队列研究）和3001（BL-B01D1-101研究）进行了介绍，肿瘤瞭望特进行整理，以飨读者。
编者按：2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2023 China（BOC/BOA 2023）”于2023年7月7日～8日在哈尔滨举办。会上各领域专家将对2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会精华内容进行解读、点评，同时重点介绍解读CSCO评选的《中国临床肿瘤学年度研究进展》和国内肿瘤领域专家在国际大会报告的临床研究进展，让中国卓越的研究成果进一步在BOC/BOA 2023的舞台上交流分享。在“分子靶向和生物肿瘤学”专场，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授对2023 ASCO大会（ASCO 2023）上的三项研究LBA300（DP-02研究）、3004（ACS CPS-3队列研究）和3001（BL-B01D1-101研究）进行了介绍，肿瘤瞭望特进行整理，以飨读者。
Trastuzumab deruxtecan在HER2表达实体瘤中的疗效和安全性：DESTINY-PanTumor02中期结果
T-DXd是靶向HER2的抗体药物偶联物，已被批准用于治疗表达HER2的乳腺癌（BC）和胃癌（GC）。虽然没有进行常规检测，但HER2表达（IHC 3+或IHC 2+）在其他实体瘤中广泛存在，并与生物侵袭性表型相关。在早期研究中，T-DXd已在其他表达HER2的恶性肿瘤中显示出抗肿瘤活性，包括结直肠癌（CRC）、唾液腺癌（SGC）、胆道癌（BTC）和子宫内膜癌（EC）。对于未批准HER2靶向治疗的表达HER2的肿瘤，有效治疗的需求未得到满足，特别是对标准治疗失败后的肿瘤患者。
DESTINY-PanTumor02是一项全球、多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，旨在评估T-DXd（5.4 mg/kg）用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性HER2表达实体瘤的疗效和安全性。入组患者包括：不适合根治性治疗的晚期实体瘤患者；2L+患者人群；地方检测或中心实验室检测的HER2表达（IHC 3+/2+），允许患者既往接受过抗HER2治疗。主要终点为研究者评估确认的客观缓解率（ORR），次要终点包括持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性。
数据分析截至2022年11月16日（中位随访9.7个月），共纳入了267例患者，包括40例宫颈癌、40例子宫内膜癌、40例卵巢癌、41例胆道癌、25例胰腺癌、41例膀胱癌、40例其他瘤种。
入组患者的中位年龄为62岁（范围：23～85），其中入组的患者66.7%（178例）为女性，中位治疗线数为2线（范围：0～3线），中心检测结果显示IHC 3+75例（28.1%），IHC 2+125例（46.8%）。
研究结果显示，99例（37.1%）患者达到ORR，其中15例（5.6%）患者达到完全缓解（CR）。12周的DCR为68.2%，中位DOR（mDOR）为11.8个月。大多数实体瘤队列均显示出较好的ORR获益，其中包括20例（50.0%）宫颈癌、23例（57.5%）子宫内膜癌、18例（45.0%）卵巢癌、9例（22.0%）胆道癌、16例（39.0%）膀胱癌和12例（30.0%）其他瘤种患者。并且，在总人群中观察到49.6%的患者在一年后仍获得持续缓解。
225例（84.3%）患者发生任何级别药物相关不良事件，其中3级以上药物相关不良事件发生率为38.6%；8.2%的患者由于药物相关不良事件而停药。常见的药物相关不良反应包括恶心、乏力、中性粒细胞减少、贫血、腹泻等。20例（7.5%）患者发生药物相关性间质性肺疾病（ILD）/肺炎，8例患者被判定为左心室功能不全（7例射血分数下降，1例心力衰竭）。
DESTINY-PanTumor02研究显示T-DXd是一个对HER2表达实体瘤有潜力的新的治疗方法。T-DXd显示出令人鼓舞的ORR（尤其在IHC 3+表达患者中），持久的临床获益（中位DOR为11.8个月）以及在既往接受过大量治疗的人群中显示出了可控的安全性。
美国癌症协会（ACS）癌症预防研究-3（CPS-3）队列中的甲基化DNA生物标志物与癌症发病的关系
目前正在开发多种癌症早期检测（MCED）方法，以补充目前的单癌筛查，其基础是对血浆中无细胞DNA进行二代测序，然后通过机器学习算法对基因组特征进行分析。为了评估在抽血时无已知癌症的个体中，癌症信号的可检出性，研究者在ACS CPS-3队列的血浆样本中使用了之前验证过的基于甲基化的锁定检测方法，评估了诊断前信号。
ACS CPS-31是一项关于癌症发病率和死亡率的前瞻性队列研究。参与者（n=294 000）在入组时（2006～2013年）捐献了一份血液样本（36 mL），并通过与基于人群的癌症和死亡登记系统的常规链接对癌症结局进行随访。选择在献血后3年内被诊断为肿瘤的参与者和等量匹配的非癌症参与者进行分析。主要终点：证明MCED检测可在常规诊断前3年检测到肿瘤相关特征。次要终点：根据抽血时间和其他临床因素评估可检出性。在统计分析中考虑了抽样权重。
在268 726例CPS-3参与者中，2850例被选择并通过队列抽样进行了分析，2754例被纳入主要分析集。CPS-3队列人口统计学和癌症发病率模式、流行病学与SEER数据库相比，更年轻、更健康。
非肿瘤患者的检测阴性率（TNR）为100%。所有肿瘤类型的3年、2年、1年检测阳性率（TPR）分别为2.3%、6.0%、15.2%。最终致死性恶性肿瘤的3年、2年、1年TPR分别为5.1%、21.6%、55.1%，而非致死性恶性肿瘤的TPR分别为1.8%、4.1%、10.2%。根据分期，4～6个月和1～3个月的TPR分别为73.7%和94.1%，4～6个月和1～3个月确诊为局域性的TPR分别为26.7%和71.0%。
对于抽血后1年内确诊的参与者，该检测分析方法整体预测准确率为95%。许多肿瘤特征信号在临床确诊前3年就被检测到了，比如有1例确诊为局域性的结直肠癌，在之前991天时就检测到了肿瘤信号。在该队列中观察到了比SEER推算结果更低的总检出率，这符合预期，因为研究人群致命性癌症（相对其它癌症）发生率偏低。高侵袭性癌症（挑选的肿瘤类型）有更高检出率。各个癌种的致命性病例均有更高检出率，假阳性率0%（95%CI：0.0%～0.3%）。
ACS CPS-31研究队列在一个相对低风险的成人人群中探索了癌症的生物学特征，其包含健康、女性、不吸烟为主的志愿者，年龄在30～65岁。该队列癌症、尤其致死性癌症发病率较低。由于研究样本库是血浆样本，因此提供了一个在癌症常规诊断前检测的独特窗口期。但是，不标准化的血浆处理流程可能影响癌症信号收集。研究结果需要在计划使用人群（年龄50～79岁）中进行验证，并且使用MCED标准化的样本处理流程。
研究结果显示，癌症信号在临床常规诊断前的血样中可检测到，对最终致命性癌症的检出效率高强调应对这些患者进行早期干预的必要性。侵袭性肿瘤发展较快，可在抽血后确诊前较短时间内被检出，提示有必要每隔1年进行癌症筛查。
BL-B01D1，首创EGFR×HER3双特异性抗体-药物偶联物（ADC）用于晚期实体瘤患者：来自首个人体Ⅰ期研究的结果
BL-B01D1是一种首创的新型抗体药物结合物（ADC），由一种EGFR×HER3双特异性抗体通过可切割接头与新型TOP-Ⅰ抑制剂有效载荷相连。首次在人体（FIH）试验（BL-B01D1-101）中评估了其在实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。来自中山大学肿瘤防治中心的张力教授在ASCO大会上披露了BL-B01D1治疗局部晚期/转移性实体瘤Ⅰ期研究数据。
该研究纳入了局部晚期或转移性实体瘤患者，主要入组标准为：局部晚期或转移性非小细胞肺癌或其他实体瘤；ECOG PS 0～1；根据RECIST v1.1可测量的病灶；标准治疗失败或无可行治疗方案。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD）、推荐Ⅱ期研究剂量（RP2D）。剂量递增组（D-ESC，i3+3）：静脉注射BL-B01D1，入组患者分别使用0.27、1.5、3.0 mg/kg QW、2.5、3.0、3.5 mg/kg D1、D8 Q3W或4.5、5.0、6.0 mg/kg D1 Q3W的BL-B01D1治疗；一部分Q3W的患者进入剂量扩展（D-EXP）组。
截至2023年3月13日，共纳入195例患者，并接受了至少1剂治疗。患者中位年龄为56岁，68%为男性。D-ESC组入组了25例患者，完成了0.27、1.5、3.0 mg/kg QW，2.5、3.0、3.5 mg/kg D1D8 Q3W和5.0、6.0 mg/kg D1 Q3W剂量组的爬坡探索。在3.0 mg/kg QW和3.5 mg/kg D1、D8 Q3W剂量组出现了剂量限制性毒性（DLT），包括中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和血小板降低，最大耐受剂量（MTD）确定为3.0 mg/kg D1、D8 Q3W和6.0 mg/kg D1 Q3W。
170例患者被纳入剂量扩展阶段，包括113例非小细胞肺癌，13例小细胞肺癌，42例鼻咽癌，25例头颈鳞癌和2例其它罕见肿瘤。139例各癌种病人在Q3W剂量至少有一个可评估肿瘤。中位随访4.1个月，整体客观缓解率（ORR）达到45.3%，中位无进展生存期（PFS）尚未达到。
所有EGFRmut的NSCLC接受过EGFR TKI治疗，89%（34/38）的患者接受过3代EGFR TKI治疗，74%（28/38）的患者接受过铂类为基础的化疗。所有EGFRwt非小细胞肺癌接受过铂类为基础的化疗，90%（44/49）的患者接受过抗PD-1/L1联合铂类为基础的化疗。
38例EGFR突变NSCLC患者的ORR高达63.2%，这些患者经过中位3线治疗，其中34例患者既往接受了三代EGFR-TKI治疗后耐药。
最常见的治疗相关不良反应（全部等级/≥G3等级）为白细胞减少（59/30%）、贫血（49/25%）、中性粒细胞减少（67/34%）、血小板减少（46/24%）等，未观察到间质性肺病（ILD）。
根据安全性和疗效，研究者选择2.5 mg/kg D1D8 Q3W作为RP2D。
这是一项关于BL-B01D1的FIH研究。结果表明，BL-B01D1在多种肿瘤类型中均具有良好的抗肿瘤活性，尤其是在EGFR突变型、野生型NSCLC和鼻咽癌患者中。与BL-B01D1相关的最常见不良事件表现为血液学毒性，是可控和可耐受的。BL-B01D1靶向EGFR/HER3相关毒性的发生率和严重程度相对较低，显示出良好的安全性。
张剑教授
复旦大学附属肿瘤医院
一期临床研究病房行政主任
肿瘤内科主任医师
上海“医苑新星”杰青人才获得者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases＆Research》副主编
第一/共一/通讯发表SCI论文40余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol）
京公网安备 11010502033352号