如何定义靶向治疗耐药？RECIST评估体系是否是TKI靶向治疗的停药标准？

　　目前评价治疗成败的常用标准是RECIST标准。这一标准来自于临床试验，根据患者肿瘤大小的变化评价治疗是否有效，其后广泛应用于临床实践。过去RECIST标准主要用于评价化疗药物的作用。由于细胞毒药物发挥作用速度很快，RECIST标准对化疗疗效的评价是很好的标准。

　　然而近十年来出现了新的治疗模式，靶向药物、免疫治疗等的疗效评价对RECIST标准提出很大挑战。比如在靶向药物治疗方面，按照RECIST标准评估靶向药物治疗失败，但患者仍然能获益，表现为无任何症状且患者生活质量高。在这种情况下通过肿瘤大小变化评价药物疗效不再适用，因此应发展一种新的疗效评价系统来定义耐药。根据研究结果，我们目前提出新的标准：根据患者有无临床获益判断靶向治疗效果。临床获益的定义为“患者无任何症状或原有症状无恶化”。

　　应该如何克服EGFR-TKI和ALK-TKI靶向治疗耐药？

　　在精准医学时代，基于对生物标志物了解越来越深刻，最好的克服耐药方法是根据耐药机制来选择相应的治疗。T790M突变是公认的EGFR-TKI耐药机制主，被称为第2种突变；第二种耐药机制是c-Met旁路激活。这类情况下可选择相应药物针对耐药机制进行治疗，比如目前已经研发出第3代EGFR-TKI专门靶向T790M突变进行治疗。针对c-Met通路激活的TKI药物也在研究中。

　　另外有许多患者耐药机制不明，需要根据患者临床表现进行克服耐药的治疗。比如患者出现症状急剧恶化、治疗不再有获益时，需要改变治疗方案（比如考虑化疗）。

　　靶向治疗后疾病进展则应停药吗？在使用EGFR-TKI抑制剂或ALK抑制剂治疗患者时，若影像学检查发现疾病进展但患者仍有临床获益时，不应轻易改变治疗策略，应继续使用原有药物。若患者疾病稳定但出现1~3个新病灶，则局部治疗可发挥作用，可在继续用药基础上加入手术、放疗、肿瘤消融治疗等，使患者有更多获益。

　　概括起来有两种方法克服耐药：①针对耐药机制治疗以克服耐药；②根据患者临床表现选择克服耐药的方法，比如改变治疗方案、继续用药或加入其它疗法。

　　EGFR & ALK双突变患者，如何选择治疗用药？若选择TKI治疗，是首选EGFR-TKI还是ALK-TKI？

　　双突变发生率较低，一旦出现双突变，选择治疗方法会比较棘手。这类患者可以使用EGFR-TKI、ALK抑制剂治疗，甚至可两药同时使用。但究竟选择哪种药物，过去没有循证医学证据支持。最近有了新的选择方法：检测EGFR和ALK两条通路下游的膦酸化，根据膦酸化状态检测通路是否活化（相关研究：吴一龙教授团队在Clin Cancer Res发表文章“EGFR突变与ALK重排同时存在的患者接受EGFR-TKI和克唑替尼治疗疗效与磷酸化水平差异有关”）。如果EGFR通路的膦酸化活跃，则首选EGFR-TKI抑制剂，对ALK通路同理，如果两条通路的膦酸化都活跃则两类药物同用。但这一方法对检测技术要求较高，但是有助于实现更加精准地用药。