DESTINY-Breast04（DB-04）研究确立了HER2低表达（HER2-Low）作为乳腺癌的一种治疗分类，此后许多新型抗体偶联药物（ADC）的乳腺癌研究中也进行了HER2-Low分析。在HER2-Low三阴性乳腺癌领域，T-DXd和SG率先走进临床实践，但二者应该如何进行排序，是临床关注的焦点之一。

 

 

HER2是人类揭示乳腺癌精准治疗的第一个靶点，也是乳腺癌的经典驱动基因。在靶向治疗时代，HER2作为大分子单抗或小分子TKI研发的靶点；而在ADC时代则是递送载药的理想靶标，因其广泛表达于乳腺癌细胞表面，在传统定义的HER2-转移性乳腺癌（mBC）中，大约有60%存在HER2低表达（即IHC 1+或IHC 2+/ISH-）^[1-2]。

 

T-DXd是靶向HER2的新型ADC，其药物机制的改良带来了疗效和安全性的跃升，并成为众多后来者的新型ADC追求和超越的目标。T-DXd的基本结构是曲妥珠单抗（抗HER2单克隆抗体）、可裂解连接子和载药DXd。单抗保留了抗HER2治疗的ADCC效应；连接子的循环稳定且可在胞内选择性裂解；载药为强毒性药物拓扑异构酶I抑制剂，不易与常用化疗药发生交叉耐药。此外，T-DXd的药物抗体比（DAR）高达8，大大提高了肿瘤局部的载药浓度，而且DAR均质性良好，不易发生脱落而增加全身毒副作用；再者，连接子裂解后，载药膜透过性使其具有旁观者效应，作用于邻近肿瘤细胞。

 

近年来也涌现了许多其他新型的HER2 ADC以及其他靶点ADC。以同样为HER2 ADC类药物的RC48为例，其靶标抗体为Hertuzumab，连接子为可裂解的vc-PABC，载药则是有膜通透性的微管抑制剂MMAE。

 

表1不同ADC药物的结构特点

 

除此以外，Trop-2在80%以上的TNBC呈高表达，是近年来的ADC热门靶点之一。SG是其中的代表之一。总体上，T-DXd和SG的药物机制优势有许多相似之处，除了靶标的抗体不一样，载药也不同，DXd是强活性小分子毒性药物，其活性是伊立替康的100倍，是伊立替康活性产物SN-38（SG的载药）的10倍。目前，T-DXd和SG均已成为NCCN指南推荐的晚期TNBC二线治疗方案，二者应该如何进行区别选择，是临床实践讨论的焦点。

 

 

DB-04研究共入组了557例患者为接受过1-2线晚期化疗的HER2-Low不可手术和/或转移性乳腺癌，已经达到主要终点，HR+患者（n=494）盲法独立中心审查（BICR）评估的PFS（10.1 vs 5.4个月；HR 0.51，P＜0.001）可相较于对照组（医生选择的化疗）显著改善；而且总体患者的PFS以及HR+和全体患者OS均有显著改善。该研究还包括58例（10.4%）HR-患者，这一比例符合真实世界中HER2低表达的TNBC患者比例。HR-队列的探索性分析显示，T-DXd组BICR评估的疾病进展和死亡风险降低54%（BICR：8.5 vs 5.6个月，HR 0.46），死亡风险降低52%（18.2 vs 8.3个月，HR 0.48）；研究者评估的疾病进展和死亡风险则降低71%（研究者评估PFS HR 0.29），死亡风险降低42%（研究者评估OS HR 0.58）^[3-4]。

 

ASCENT研究入组了529例既往接受过至少2种标准化疗（至少1种用于晚期疾病）的mTNBC患者，SG治疗组的PFS可相较于TPC治疗组显著改善（5.6 vs 1.7个月，HR 0.39，P＜0.001），OS也同样有显著改善。该研究也针对63例HER2低表达TNBC患者进行事后分析，结果显示，相较于TPC组，SG组的疾病进展和死亡风险降低56%（6.2 vs 2.9个月，HR=0.44），死亡风险降低57%（14.0 vs 8.7个月，HR=0.43）^[5-6]。

 

表2 HR-/HER2-Low（HER2低表达TNBC）的数据汇总

 

DB-04研究和ASCENT研究的HER2-Low样本量均不大，但DB-04是预设亚组分析，不需要单独计算样本量，只需要基本符合目标人群的流行病学特征即可；而ASCENT研究为事后分析，并非预设分析。此外，DB-04研究入组患者相对更加靠前（至少经1-2线化疗），而ASCENT研究相对更偏后（至少经2线化疗）。

 

 

基于DB-04研究和ASCENT研究，NCCN指南针对TNBC二线治疗的ADC推荐中，SG和T-DXd均为优选方案，SG不受生物标志物限制（1类证据），T-DXd则用于HER2低表达患者（1类证据）^[7]。

 

图1 NCCN指南晚期TNBC治疗推荐

 

由此可见，NCCN指南中一线化疗失败后，T-DXd和SG均为二线I类推荐，并且HER2低表达患者建议优选T-DXd治疗^[8]。纵观DB-04和ASCENT两项研究，前者纳入患者的T-DXd治疗均为二线及以后，后者纳入患者的SG治疗主要作为三线及以后的治疗；DB-04研究虽然纳入HR-/HER2-Low例数少，但其比例与流行病学一致（实际上ASCENT研究中HER2-Low的TNBC患者也是只有63例），HER2-Low亚组患者在两项研究中均能获得不同程度的生存改善。然而，对于T-DXd和SG最佳的应用顺序，目前领域内还没有完全统一的推荐。就如中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授与深圳市前海蛇口自贸区医院张军教授共同在《中华内分泌外科杂志》发表的综述中所推荐的，临床应结合患者具体状况、指南推荐、给药便捷性、耐受性和疗效等综合进行个体化方案制定，最大限度提高患者获益^[9]。

 

2023年ASCO大会报道的一项美国多中心回顾性研究中，在真实世界中分析了不同ADC的治疗顺序。该研究纳入接受过两种ADC药物治疗的晚期乳腺癌患者，排除了HER2阳性患者。值得注意的是，在T-DXd序贯SG的HR+/HER2-患者中，T-DXd和SG的中位PFS则分别为7.1个月和2.4个月；而在SG序贯T-DXd的HR+/HER2-患者中，SG和T-DXd的中位PFS分别为4.9个月和2.8个月^[10]。这些结果证实了T-DXd在HER2-Low患者中优先使用的生存获益给出了一定的数据支持，但仍需要进一步的前瞻性研究验证。

 

图2美国回顾性研究不同ADC顺序的中位PFS

 

 

T-DXd是靶向于HER2的新型ADC，相较于其他HER2 ADC的药物机制优势明显，尤其是高药物抗体比、旁观者效应等药物特征，使其对HER2低表达乳腺癌也有良好的疗效。3期DB-04研究已确证HR+/HER2-Low患者的生存获益，且HR-/HER2-Low（HER2低表达TNBC）探索性亚组患者也展现积极的PFS和OS获益。此外，Trop-2 ADC也已经在TNBC领域取得较大突破，包括ASCENT研究以及近期即将改变临床实践的TROPION-Breast01研究，都将为晚期HER2阴性乳腺癌患者提供更多ADC治疗选择。

 

目前，NCCN等国际权威指南推荐T-DXd和SG均为HER2低表达TNBC患者的优选方案。但DB-04研究、ASCENT研究设计存在一定的差异，前者更加靠前线；部分真实世界研究也观察到T-DXd优先治疗的生存获益。期待未来能有更多的大规模随机对照试验或真实世界研究为HER2低表达TNBC患者ADC治疗选择提供指导。

 

参考文献：

 

1.Schettini F，Chic N，Brasó-Maristany F，et al.Clinical，pathological，and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer[published correction appears in NPJ Breast Cancer.2023 Apr 29;9(1):32].NPJ Breast Cancer.2021;7(1):1.Published 2021 Jan 4.doi:10.1038/s41523-020-00208-2

 

2.Tarantino P，Hamilton E，Tolaney SM，et al.HER2-Low Breast Cancer:Pathological and Clinical Landscape.J Clin Oncol.2020;38(17):1951-1962.doi:10.1200/JCO.19.02488

 

3.Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690

 

4.Shanu Modi，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of the randomized，phase III DESTINY-Breast04 study.abstract 376O.

 

5.Aditya Bardia，et al.Sacituzumab govitecan(SG)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with previously treated，metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC):Final results from the phase 3 ASCENT study.Journal of Clinical Oncology 40，no.16_suppl(June 01，2022)1071-1071.

 

6.Hurvtiz A，Bardia A，Punie K，et al.Sacituzumab govitecan(SG)efficacy in patients with metastatic triple-negative breast cnacer(mTNBC)by HER2 immunohistochemistry(IHC)status:findings from the phase 3 ASCENT study.Presented at:European Society for Medical Oncology Breast Cancer Congress 2022.May 3-5，2022;Berlin，Germany

 

7.The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines)for Breast Cancer，Version 2.2023

 

8.Tarantino P，Viale G，Press MF，et al.ESMO expert consensus statements(ECS)on the definition，diagnosis，and management of HER2-low breast cancer.Ann Oncol.2023;34(8):645-659.doi:10.1016/j.annonc.2023.05.008

 

9.张军.刘强.中华内分泌外科杂志，2023，17(5):630-634.

 

10.Roy AM，Kumarasamy VM，Dhakal A，O’Regan R，Gandhi S.A review of treatment options in HER2-low breast cancer and proposed treatment sequencing algorithm.Cancer.2023;129(18):2773-2788.doi:10.1002/cncr.34904

 

审批编号：CN-20231221-00004