编者按：间质性肺疾病（ILD）是一组异质性肺实质疾病的总称。ILD病因复杂多样，药物性间质性肺疾病（DI-ILD）是指药物引起肺部炎症并可能导致肺间质纤维化。近年来，随着包括抗体药物偶联化合物（ADC）在内的新型抗肿瘤药物的不断涌现，抗肿瘤药物相关间质性肺病的发病率呈逐年升高的趋势^[1]。然而，与药物性肝损伤和肾损伤相比，药物性肺损伤目前在临床上远未引起足够的重视^[1]。而且，由于DI-ILD临床表现多样且缺乏特异性的诊断方法，且很容易与肺部原发疾病以及肺部肿瘤进展、感染性疾病或其他系统疾病引起的肺部症状混淆，临床上对DI-ILD的误诊和漏诊时有发生。如果处理不当，可能导致治疗暂停或中断，严重者甚至危及患者生命^[1]。2023年ESMO大会期间，ADC再次燃爆全场，从非小细胞肺癌（NSCLC）到小细胞肺癌（SCLC），从三阴性乳腺癌（TNBC）到HR+/HER2-乳腺癌，从乳腺癌（BC）到尿路上皮癌（UC），从晚线到早线，从ADC联合PD-1到ADC联合ADC，可谓热点连连，惊喜不断。然而，ADC药物相关的ILD问题不可忽视。2023年SABCS大会就专门发布了ADC药物毒性管理相关数据^[2]，提示德曲妥珠单抗（T-DXd）在乳腺癌等肿瘤治疗中的ILD风险和管理办法。安全性是ADC更广泛应用的重要通行证。如何避免ILD成为ADC走向抗肿瘤早线治疗的“绊脚石”，日益引起关注。本文通过对2个炙手可热的ADC药物ILD相关安全性的梳理，旨在为临床选择更安全的ADC药物提供参考。

 

 

T-DXd是一种新型靶向HER2的ADC。2023年2月24日正式在我国获批上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。尽管疗效出众，但安全性方面仍令专家们担忧。其中ILD是与T-DXd相关的常见受关注不良事件，目前T-DXd处方信息里已包含ILD的警告。总体来说，T-DXd引起的ILD具有发生率较高、与多种因素相关、通常发生在治疗早期等特点。尽管T-DXd治疗的风险效益评估是积极的，但一些患者可能会增加患ILD的风险，需要进一步研究以确定ILD的危险因素。所有使用T-DXd药物的患者仍然有必要对ILD进行密切监测和积极管理。

 

在2022年一项T-DXd单药治疗的汇总分析^[3]中，DI-ILD发生率为15.4%，约77%的患者肺炎级别≤2级，最常发生在治疗的前12个月。该分析共纳入1150例患者（图1），其中乳腺癌占44.3%，胃癌25.6%，肺癌17.7%，结直肠癌9.3%，其他癌症3.0%。中位治疗持续时间为5.8个月，中位前线治疗为4线。经裁定的药物相关性ILD/肺炎的总发生率为15.4%（5级，2.2%）。大多数ILD/肺炎为低级别事件（1级或2级，77.4%）；87.0%的患者是在首次服用T-DXd的12个月内发生首例药物相关性ILD/肺炎事件。根据数据回顾，对于53.2%的病例，判定的ILD/肺炎发病早于研究者确定的发病时间。Cox回归确定了几个可能与药物相关的ILD/肺炎风险增加相关的基线因素：患者年龄<65岁、T-DXd剂量>6.4 mg/kg，血氧饱和度<95%，中度/重度肾损害、肺部基础疾病史、自肿瘤确诊以来时间>4年、种族差异是T-DXd发生ILD的危险因素。

 

图1.纳入汇总分析的研究和患者。每个箭头上的彩条表示患者登记的时间，灰条表示随访

 

最新的DESTINY-Breast03结果显示，随着随访时间的延长和暴露量的增加，ILD/肺炎的发生率从10.5%增至15%^[4，5]。在HER2低表达的转移性乳腺癌患者中，药物相关ILD/肺炎发病的中位（范围）时间为4.24（0.85-23.3）个月。根据DESTINY-Breast03试验的亚组分析，亚裔患者的任何级别ILD/肺炎发生率与总体人群相似（分别为10.9%和10.5%；表1）。然而，在日本亚组中观察到的任何级别ILD/肺炎的发生率（22.2%）高于总体人群和亚洲亚组^[6]（表1）。

 

表1.DESTINY-Breast03试验中裁定的药物相关ILD/肺炎的发生率^[6]

 

在对肺癌的探索中，最新的DESTINY-Lung02研究^[7]数据显示，安全性方面，两剂量组治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率与既往研究基本一致，T-DXd 5.4mg/kg组和T-DXd 6.4mg/kg组的药物相关ILD/肺炎发生率分别为12.9%（13/101例）和28.0%（14/50例）（图2）。

 

图2.DESTINY-Lung02研究整体安全性数据

 

2023年，由中国香港、中国台湾省、新加坡和澳大利亚的专家联合制定的对T-DXd相关不良反应的管理临床指南^[8]，提出了转移性乳腺癌患者T-DXd相关ILD/肺炎监测和管理建议，旨在为ILD/肺炎提供更多监测和管理方面的考虑（图3）。

 

图3.亚太地区多学科小组关于监测和管理T-DXd相关ILD/肺炎的建议摘要

 

 

相比之下，靶向Trop-2的ADC药物戈沙妥珠单抗（SG）在不同癌种治疗中ILD方面安全性更佳。在来自3项研究ASCENT、TROPHY-U-01和IMMU-132-01、795例受试者的安全性人群中汇总SG 10 mg/kg治疗的数据，其中包括366例既往接受过针对晚期疾病的全身性化疗的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者和180例转移性尿路上皮癌(mUC)患者。汇总安全性人群(N=795)中有6例受试者(0.8%)出现ILD。6例病例中有3例发生了被认为与SG可能相关的严重不良事件(SAE)分别为ASCENT中1起3级非感染性肺炎、TROPHY-U-01（队列1）中1起2级ILD和TROPHY-U-01（队列2）中1起3级非感染性肺炎^[9-13]。具体而言：

 

乳腺癌方面，2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了Ⅲ期ASCENT研究的最终结果^[9]显示SG组（n=235）对比医生选择的化疗（TPC）组（n=233）显著延长了中位PFS（5.6 vs 1.7个月，HR 0.39，P<0.0001）和中位OS（12.1 vs 6.7个月，HR 0.48，P<0.0001）；两组的24个月OS率分别为22.4%（95%CI：16.8～28.5），和5.2%（95%CI，2.5～9.4）。安全性分析集（n=482）中，与SG（n=258）和TPC（n=224）相关的≥3级不良反应分别是腹泻（11%vs 0.4%）、中性粒细胞减少症（52%vs 33%）、贫血（8%vs 5%）和发热性中性粒细胞减少症（6%vs 2%）；SG组有1例非药物治疗相关的3级ILD，没有≥3级的神经病变，也没有出现治疗相关死亡，TPC组中出现了1例因中性粒细胞减少性脓毒症所致的治疗相关死亡（表2）。两组因不良事件导致治疗中断的发生率均≤3%。整体上，SG常见的血液学不良反应（如中性粒细胞减少、贫血）和消化道不良反应（如腹泻、恶心、呕吐）多为1-2级，临床都很常见，通过减药、对症处理即可缓解。上述研究安全性数据表明，在其他ADC药物上常见的不良事件，如ILD、血小板减少、神经毒性等较少出现在SG的患者中；严重影响临床管理的间质性肺炎，Ⅲ期ASCENT研究中258例接受SG治疗的患者中仅有1例发生了此类不良事件，且分析后证实与药物不相关。

 

表2.ASCENT研究SG组和TPC组患者的治疗相关不良事件总结^[7]

 

mUC方面，IMMU-132-01是一项在既往接受过≥1次转移性疾病治疗后复发或难治的各种转移性上皮癌成人受试者中进行的I/II期、单臂、开放标签研究^[10]。研究包括剂量递增期和队列扩展期，在每21天治疗周期的第1天和第8天，以8、10、12或18 mg/kg的剂量每周一次IV输注SG，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。将所有接受≥1剂SG治疗的受试者纳入总体安全性人群(N=495)。在2019年3月1日之前，41例分配至8 mg/kg SG的受试者中，有2级放射性非感染性肺炎发生。受试者接受了SG给药延迟住院治疗，并给予类固醇。非感染性肺炎消退后，受试者恢复SG治疗。IMMU-132-01研究结果显示，SG单药治疗肿瘤的安全性良好，不良反应常见且临床可控。此外，TROPHY-U-01是一项多队列、全球性、开放标签的II期注册研究^[11]，包括5个队列。队列1（n=113）包括患有局部晚期、不可切除或转移性UC且既往接受铂类和检查点抑制剂治疗后疾病进展的受试者。队列2（n=22）为既往接受检查点抑制剂治疗后出现疾病进展且不适合接受铂类治疗的mUC受试者。受试者在每21天治疗周期的第1天和第8天接受SG 10 mg/kg IV给药，直至出现不可耐受的毒性或丧失临床获益。截至2020年9月18日，队列1中的1例受试者在入组研究19天后出现SG相关的2级ILD，导致SG治疗中断。第1周期第8天后，由于疾病进展而停用SG。第26天ILD消退。队列2中有1例受试者发生了3级非感染性肺炎，停用SG（第16周期第1天）后在研究第377天降级为2级肺部感染^[12]。整体上，SG治疗安全性可控，没有观察到新的安全性信号。

 

此外，肺癌方面，2023世界肺癌大会（WCLC）公布的EVOKE-02研究初步结果^[13]显示，SG联合帕博利珠单抗在既往未经治的mNSCLC患者中显示出令人鼓舞的初步疗效和可控的安全性，其安全性与每种药物已知安全性一致。在安全性可评估的患者（44例）中，任何级别的不良事件（TEAEs）发生率为96%（3/4级，52%）。最常见的任何等级TEAE为腹泻（50%）、贫血（41%）、虚弱（36%）和中性粒细胞减少（32%）。导致停用SG的TEAE发生率为7%。3例（7%）患者因TEAE导致死亡，只有1例（2%）被认为与研究治疗有关。

 

 

近年来，随着新型抗肿瘤药物不断涌现并进入临床，抗肿瘤药物相关肺损伤特别是ADC药物引起的ILD的发病率需引起重视，其临床症状、体征、影像学及血清学或病理学检查均无特异性，易漏诊误诊。如诊断或治疗不及时甚至可能危及患者生命。在ADC药物走向更广泛治疗路径已成趋势的当下，ILD问题已成ADC药物安全性方面的必争之地。由于连接子技术和载药的不同，ADC药物的安全谱也不尽相同。SG将ILD风险降至最低，目前没有药物治疗相关ILD的报道，成为更安全的ADC药物之选。

 

参考文献

 

1.抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会.抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识[J].中华肿瘤杂志，2022，44（7）：693-702.DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20220412-00244.

 

2.Heather McArthur Toxicity Management:ADCs SABCS 2023

 

3.C.A.Powell，S.Modi，H.Iwata，S.Takahashi，E.F.Smit，S.Siena，D.-Y.Chang，E.Macpherson，A.Qin，J.Singh，C.Taitt，N.Shire，D.Ross Camidge，Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies☆，ESMO Open，Volume 7，Issue 4，2022，100554，ISSN 2059-7029，https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100554.

 

4.Powell CA，Modi S，Iwata H，et al.92O Analysis of study drug-related interstitial lung disease(ILD)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC)treated with trastuzumab deruxtecan(T-DXd).Ann Oncol.2021;32:S61–2.https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)00984-4/fulltext.Accessed 11 July 2023.

 

5.Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:Updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401(10371):105–17.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02420-5IF:168.9 Q1 IF:168.9 Q1.

 

6.Im SA，Xu B，Kim SB，et al.Trastuzumab deruxtecan vs T-DM1 in HER2+mBC in Asian subgroup:Results of the randomized phase 3 study DESTINY-Breast03(PS2-1).In Japanese Society of Medical Oncology Annual Meeting.2022.Kyoto，Japan.https://www.c-linkage.co.jp/jsmo2022/en/contents/program.html.Accessed 11 July 2023.

 

7.P.Janne，Y.Goto，T.Kubo，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer:Primary Results of DESTINY-Lung02.2023 WCLC.MA13.10.

 

8.Clinical Guidance on the Monitoring and Management of Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）-Related Adverse Events：Insights from an Asia-Pacific Multidisciplinary Panel.Drug Saf.IF：4.2Q12023 Oct；46（10）：927-949.doi：10.1007/s40264-023-01328-x.Epub 2023 Aug 8.

 

9.1071——Sacituzumab govitecan（SG）versus treatment of physician’s choice（TPC）in patients（pts）with previously treated，metastatic triple-negative breast cancer（mTNBC）：Final results from the phase 3 ASCENT study.

 

10.Bardia A，Messersmith WA，Kio EA，et al.Sacituzumab govitecan，a Trop-2-directed antibody-drug conjugate，for patients with epithelial cancer:final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial[Journal Pre-proof].Ann Oncol.2021;32(6):746-756.

 

11.Tagawa ST，Balar AV，Petrylak DP，et al.TROPHY-U-01:A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors.J Clin Oncol.2021;39(22):2474-2485.

 

12.Gilead Sciences Inc.Data on File.In.

 

13.Sacituzumab Govitecan+Pembrolizumab in 1L Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer:Preliminary Results of the EVOKE-02 Study OA05.04