随着生物标志物指导的个性化靶向治疗以及免疫检查点抑制剂的问世，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗继续经历着变革。最近，抗体-药物偶联物（ADC）带来革命性新曙光，比如曲妥珠单抗-deruxtecan（T-DXd）开始用于既往接受过治疗的HER2（ERBB2）突变的晚期NSCLC，这一药物取得了令人鼓舞的临床结果，包括T-DXd获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准所基于的II期DESTINY-LUNG02试验的结果^[1，2]。

 

 

 

随着ADC研究领域的扩展，其他有前景的ADC也出现了。Patritumab deruxtecan（HER3-dxd）是一种靶向HER3的ADC^[3]，并且在II期HERTHENA-Lung02试验中显示出有意义的临床活性，包括在既往接受过治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者治疗中获得的持久缓解和中枢神经系统（CNS）活性。

 

 

另一种令人鼓舞的ADC是telisotuzumab vedotin（teliso-V）^[4]，这是一种首创的靶向c-Met蛋白的ADC，根据II期LUMINOSITY试验，teliso-V被FDA授予突破性治疗认定，用于治疗高水平c-Met过表达、既往接受过铂类化疗的晚期/转移性EGFR野生型非鳞状（NSQ）NSCLC患者^[5]。

 

 

最近出现的一个有吸引力的靶点是TROP2，据报道，TROP2是一种跨膜糖蛋白，在高达60%~75%的NSCLC中高表达。然而，我们对其在肿瘤生物学中的作用仍然知之甚少。虽然两种抗TROP2 ADC药物——datopotamab deruxtecan（dato-DXd）和sacituzumab govitecan——在早期研究中表现出显著活性，但它们的适用范围仍不清楚。在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者（二线及二线以上）中，备受期待的III期TROPION-Lung01试验结果显示，在意向性治疗（ITT）人群中，与多西他赛相比，dato-DXd改善了无进展生存期（PFS）（4.4个月vs.3.7个月）（P=0.004）^[6]，中期总生存期（OS）有小幅获益趋势（12.4个月vs.11个月）（HR=0.90）。有趣的是，PFS获益仅限于非鳞状（NSQ）组织学类型的患者（HR=0.63，中位PFS 5.6个月），而在鳞状NSCLC患者中PFS数据不利（HR=1.38，中位PFS 2.8个月）。值得注意的是，OS数据尚不成熟，我们期待着进一步的更新再次证实其治疗非鳞癌人群的PFS和OS优势^[7]。基于这一数据，FDA接受了dato-DXd用于晚期NSQ NSCLC患者的新药申请，预计在今年对该申请进行评估。

 

除了dato-DXd之外，在III期EVOKE-01试验中，在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者组[8]中，sacituzumab govitecan与多西他赛进行了比较。虽然本试验未达到主要终点OS，但据报道，在既往抗PD-(L)1药物难治性患者亚组中，OS有获益趋势^[9]。

 

TROP2-ADC与免疫治疗的联合方案也被用于初治、晚期NSCLC患者。II期EVOKE-02研究在两个独立患者队列（PD-L1>50%和PD-L1<50%）中评估了sacituzumab govitecan联合帕博利珠单抗治疗，初步结果显示，客观缓解率（ORR）分别为75%和44%^[10]。同样，Ib期试验TROPION-Lung02在PD-L1未选择患者的多个队列中评估了dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗（卡铂或顺铂）。在接受双药方案（帕博利珠单抗+dato-DXd）或三药方案（帕博利珠单抗+dato-DXd+铂类化疗）的初治患者队列中观察到显著结果，ORR分别为50%和57%^[11，12]。虽然这两项试验显示了有前景的结果，但进一步的确证性III期试验（如EVOKE-03[^13]TROPION-Lung07^[14]和TROPION-Lung08^[15]）将有助于进一步阐明TROP2 ADC在一线治疗中的作用。

 

虽然dato-DXd和sacituzumab govitecan均靶向TROP2，但这两种药物的毒性不同（前者的中性粒细胞减少和腹泻更常见，黏膜炎、眼部毒性和肺炎在后者更常见），这使得ADC毒性的预测更复杂。值得指出的是，之前缺乏生物学数据（包括缺乏生物标志物），因此限制了对ADC进行更科学研究的能力。因此，我们尚不清楚抗TROP2 ADC是否可以真正被视为“精准”治疗，而不是重新包装的标准化疗方案。

 

关于扩大TROP2 ADC的应用范围，目前仍需等待其获益能否最终分析中得到证明，以及TROP2 ADC在一线治疗中的潜力。未来的转化研究以及专注于ADC用药排序的研究有望确定这些药物在NSCLC中的作用。

 

 

除了TROP2 ADC尚未解决的问题外，其他ADC也没有达到预期，研究结果令人清醒。例如，靶向癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）的ADC药物tusamitamab ravtansine在I/II期试验^[16]中单药治疗以及在II期CARMEN-LC05试验^[17]中联合一线帕博利珠单抗（联合或不联合化疗）治疗晚期/转移性NSQ NSCLC，均显示出了初步有前景的结果。然而，在分析了中期结果后，赛诺菲最近宣布将结束其III期CARMEN-LC03试验，该试验纳入了既往接受过治疗的CEACAM5高表达（IHC>2+）的晚期/转移性NSQ NSCLC患者。虽然有迹象表明OS有改善趋势，但遗憾的是，与多西他赛相比，tusamitamab ravtansine单药治疗未能达到PFS这一双重主要终点，因此该试验已终止^[18]。

 

 

最初对ADC的热情近期有所缓和，如果希望看到ADC产生更广泛的影响，需要解决几个关键的问题（见图1）。

 

⑴生物标志物的选择和富集带来的挑战。目前，ADC的唯一预测性生物标志物是HER2变异，特别是对于接受曲妥珠单抗-deruxtecan治疗的患者，因此凸显了在转化研究中进行投资的必要性。随着ADC应用于一线治疗，以上转化研究将变得越来越重要。

 

⑵另一个问题是确定适当的ADC用药剂量，特别是在与化疗/免疫疗法进行联合治疗时。

 

图1.ADC目前面临的挑战和问题

 

⑶随着我们持续了解ADC的作用机制，特别是靶点作用（target engagement）和内化（internalization），同时优化“ADC有效载荷”，和“药物抗体比（drug antibody ratios）”对于将ADC应用范围扩大到更多患者非常关键。此外，随着ADC的应用越来越广泛，平衡治疗不良事件（尤其是间质性肺疾病、血细胞减少、黏膜炎和其他与化疗相同的副作用）将是最重要的考虑因素。

 

⑷此外，最近一些研究结果显示一些ADC药物有较好的颅内缓解率，这凸显了我们对ADC作用机制理解不足，没有找到ADC是如何能穿过血脑屏障的作用机制，有必要进行更多研究。

 

总之，ADC的未来似乎光明和令人鼓舞，更重要的是，患者的治疗前景也是如此。正在进行中的III期试验（如DESTINY-Lung04、HERTHENA-Lung02和TeliMET NSCLC-01）有望助力阐明ADC的最佳排序，此外我们正在继续研究ADC联合免疫治疗+化疗的方案，比如TROPION-Lung04^[19]、TROPION-Lung07^[14]、TROPION-Lung08^[15]、AVANZAR和EVOKE03研究^[13]等。

 

表1.关键ADC在非小细胞肺癌的研究

 

最后，dato-DXd项目的其他进展包括II期TROPION-Lung05试验[20]在既往接受过治疗、有可作为治疗靶点的致癌基因变异的NSCLC患者中取得了令人鼓舞的结果，进一步揭示了ADC治疗有靶点患者的潜能。

 

ADC这类独特的疗法为NSCLC领域进展提供了巨大的机会，但就像任何一类新的药物一样，这些钻石显然需要进一步改进和抛光，才能在各种不断增强的治疗手段中被命名为皇冠上的宝石。

 

参考文献

 

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