现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第18期，两位教授为读者带来“派安普利单抗联合化疗一线治疗转移性肺鳞癌患者的疗效及安全性：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究(AK105-302)”。该研究由上海市胸科医院韩宝惠教授与中国人民解放军总医院焦顺昌教授共同牵头，联合全国72家单位完成，2024年2月1日，研究结果在线发表于国际顶级医学期刊-《柳叶刀呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，IF：76.2），上海市胸科医院钟华教授为文章第一作者，中国人民解放军总医院孙胜杰教授为文章共同第一作者。

 

 

 

研究背景：派安普利单抗是一款新型针对PD-1的免疫检查点抑制剂，这项研究旨在探索派安普利单抗联合化疗一线治疗转移性鳞癌患者的疗效及安全性。

 

研究方法：这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共在全国74家研究中心入组，纳入标准如下：年龄18-75周岁；组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌；PS评分0-1分且既往未接受过系统治疗；有可测量病灶。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为派安普利单抗200 mg或安慰剂联合紫杉醇(175mg/m2)及卡铂(AUC=5)，每三周治疗一次，上限治疗4周期，随后给予派安普利单抗或安慰剂维持治疗。研究基于PD-L1表达水平(＜1%、1-49%、≥50%)及性别进行分层。研究者、参与者及其他研究人员均对治疗方案保持盲态。主要研究终点为独立审评委员会评估的PFS。主要研究终点基于ITT人群及PD-L1表达阳性人群进行分析。安全性分析纳入所有至少接受一次研究药物治疗的患者。

 

研究结果：从2018年12月至2020年10月，共计485例患者接受筛查，350例患者随机，两组均入组175例患者，93%的患者为男性，99%的患者为汉族。最终分析时，全组中位随访时间为24.7个月，两组中位PFS分别为7.6个月和4.2个月，HR=0.43，P＜0.0001；在PD-L1阳性人群中，两组中位PFS分别为8.1个月和4.2个月，HR=0.37，P＜0.0001。两组3度及以上全因不良反应发生率分别为69%和68%。

 

ITT人群及PD-L1阳性人群的PFS

 

研究结论：派安普利单抗联合化疗可显著提高晚期鳞癌患者的PFS且安全性良好。派安普利单抗联合化疗是这部分患者一线新的治疗选择。

 

韩宝惠教授：肺癌是常见的恶性肿瘤，鳞状细胞肺癌是非小细胞肺癌的一种亚型，与同为非小细胞肺癌亚型的腺癌相比，鳞癌突变比例更低且接受靶向治疗后效果更差，因此需要更多更有效的治疗手段来改善这部分患者的预后。免疫检查点抑制剂的加入显著延长了这部分患者的生存时间且为部分患者带来了长生存的可能。目前已经有几款免疫检查点抑制剂批准在临床应用，但考虑到中国较大的人群基数、地域发展差异等原因，为患者提供更多治疗选择具有重要的现实意义。派安普利单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，且是唯一一款IgG1亚型的免疫检查点抑制剂。AK105-302研究是由上海市胸科医院呼吸与危重症医学科韩宝惠及钟华教授/中国人民解放军总医院焦顺昌及孙胜杰教授共同牵头，联合全国70余家兄弟单位共同完成的大型III期临床研究，旨在明确这款新型免疫检查点抑制剂联合化疗在晚期鳞癌患者中的疗效及安全性。研究历时不到2年便完成全部患者入组。研究数据显示，在化疗基础上联合派安普利单抗可显著改善晚期鳞癌患者的预后，降低疾病进展及死亡风险达57%，对于获益人群更大的PD-L1表达阳性人群，降低疾病进展及死亡风险达63%。长期生存方面，试验组中位OS暂未达到，但12个月（81.9%vs.67.3%）、24个月（60.1%vs.40.1%）、30个月（51.6%vs.27.0%）的OS率均高于对照组。从OS数据来看，派安普利单抗很有可能创造鳞癌一线治疗最长中位OS，具有长生存获益趋势，为晚期肺鳞癌患者带来长生存曙光。除了良好的疗效外，派安普利单抗同样展示了良好的安全性，在注册性临床研究中，派安普利单抗的加入并未明显增加患者3度及以上不良反应的发生。基于这项研究成果，目前，派安普利单抗已经成功获得晚期肺鳞癌患者一线治疗适应症。也期待这款药物的上市能惠及更多中国患者。

 

钟华教授解读：对于免疫检查点抑制剂而言，其对于免疫系统的激活并发挥长期的抗肿瘤效果值得特别关注。在AK105-302研究本次数据分析时，两组的中位OS分别为未达到和20.2个月，HR=0.55，将PFS的优势转化为了OS的获益，其疗效及安全性不逊于目前已经上市的任何药物，为晚期鳞癌患者的一线治疗提供了重要的选择。未来，如何进一步挖掘这款药物的潜力值得探索。除了晚期鳞癌患者，派安普利单抗在晚期腺癌、广泛期小细胞肺癌患者、罕见病理亚型的非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性需要进一步探索。目前，免疫检查点抑制剂的应用已经进一步“开疆拓土”至局部晚期及围手术期治疗领域。对于不可手术的局部晚期NSCLC患者，在同步放化疗后给予派安普利单抗的维持治疗是否可行？完全性手术切除的患者，术后给予派安普利单抗的强化治疗是否安全有效？对于潜在可手术的NSCLC患者，派安普利单抗联合化疗是否可以改善患者预后？这些问题都有待于高级别循证医学证据的支持。