过去几十年间肺鳞癌的治疗多选择普通化疗药物，一线治疗方案为铂类联合吉西他滨或紫杉醇，进展后改用吉西他滨单用或联合长春瑞滨或紫杉醇。如果患者仍出现疾病进展，则只能进入临床试验尝试新的治疗药物。2015年随着免疫治疗的发展，nivolumab以及雷莫芦单抗分别作为晚期肺鳞癌的二线及三线治疗进入了公众视线。

　　在本届中德论坛上，宋教授分以下三方面对晚期肺鳞癌的治疗进展做了详尽的阐述：

　　一线治疗

　　随着时代和科技的进步，传统的化疗药物也发生了不断的革新。白蛋白结合型紫杉醇是一种不含聚氧乙烯蓖麻油、以人血白蛋白作为药物载体与稳定剂的新型紫杉醇白蛋白冻干剂。其去除了与有机溶剂有关的不良反应，提高了使用紫杉醇化疗时的安全性及量效关系。一项比较白蛋白结合型紫杉醇和普通紫杉醇的III期临床研究发现，在晚期肺鳞癌人群中，白蛋白结合型紫杉醇组的总反应率更明显（41% vs. 24%，P<0.001）。奈达铂是二代铂类，与顺铂相比，恶心、呕吐以及神经性毒性等毒副作用更小。有研究比较了奈达铂/多西他赛与顺铂/多西他赛在以前未接受过治疗的晚期肺鳞癌患者中的疗效发现，奈达铂组的中位OS和PFS均有统计学差异（分别为13.6月vs. 11.4月，P=0.037和4.9月vs. 4.5月，P=0.05）。

　　EGFR是肺癌的主要驱动基因之一，也是重要的治疗靶点。Necitumumab是IgG G1重组型二代抗EGFR抗体。SQUIRE研究比较了顺铂/吉西他滨联合Necitumumab在以前未接受治疗的晚期肺鳞癌中的疗效，该研究共入组1093例患者，结果显示Necitumumab组患者的PFS和OS与对照组相比都有显著获益（分别为5.7 vs 5.5月，P=0.02和11.5 vs 9.9，P=0.01），此外，研究还发现Necitumumab组的皮肤毒性明显高于对照组。另一项研究抗EGFR抗体西妥昔单抗在晚期肺鳞癌中疗效的研究是FLEX研究，其疗效与毒副反应相关结果与SQUIRE研究类似。虽然抗EGFR抗体在晚期肺鳞癌患者中有一定的疗效，但其频发的毒副作用以及昂贵的花费限制了其进一步的应用，我们仍需等待更为安全而疗效确切的药物出现。

　　免疫逃避是肺癌的重要特征之一，免疫系统不能发挥有效的抗肿瘤作用，从而导致了肿瘤的发生发展。近年来，肺癌的免疫治疗是研究的大热门，许多免疫治疗药物也正在进行临床试验。程序性细胞死亡1（programmed cell death 1，PD-1）主要表达于活化T细胞表面，是负性共刺激因子。PD-1与其配体PD-L1或PD-L2结合，可以抑制细胞毒T细胞的作用。肿瘤可以通过这种途径逃避T细胞介导的抗肿瘤作用。pembrolizumab是PD-1的高选择性的、人源性单克隆IgG4 kappa同型抗体，它可以阻断PD-1与其配体的结合，阻止其对T细胞的抑制信号，从而使细胞毒T细胞可以识别肿瘤。KEYNOTE-001是一项国际多中心I期临床试验，它评估pembrolizumab治疗进展期非小细胞肺癌患者的不良反应、安全性和抗肿瘤作用，同时确定和证实肿瘤PD-L1表达水平与pembrolizumab治疗获益相关。入选者为ECOG评分1分以下，器官功能良好，无肺炎、全身免疫抑制治疗或活动性自身免疫病病史的局部进展期或转移性非小细胞肺癌患者，

　　治疗方案是静脉应用pembrolizumab 2 mg/kg或10 mg/kg，每3周一次，或者10 mg/kg，每2周一次。研究结果显示，pembrolizumab总体人群中总反应率为19.4%，而在未接受治疗的人群中，总反应率达24.8%，PFS和OS则分别为6个月和16.2个月，远远超过既往接受过治疗患者，说明pembrolizumab在初治的晚期非小细胞肺癌患者中有一定的应用前景。

　　CA209-012 (CheckMate 012)研究旨在评估免疫治疗和化疗联合在晚期非小细胞肺癌中的疗效，研究方案为Nivolumab 10 mg/kg，每三周一次联合传统含铂双药（顺铂/卡铂+吉西他滨/培美曲塞），连续使用四周期后改用Nivolumab 10 mg/kg，每3周一次，单药维持。亚组分析显示，在12例晚期肺鳞癌患者中，总反应率33%，SD 58%，中位OS达51周，总体疗效并不如肺腺癌患者，但我们仍需更大规模的试验研究数据证实。

　　二线及后续治疗

　　目前指南明确的晚期肺鳞癌的主要治疗药物有两大类：抗血管生成药物以及免疫检查点抑制剂。

　　REVEL研究是一项大型的多中心III期临床研究，比较了多西他赛是否联合抗VEGFR的单克隆抗体Ramucirumab在既往含铂化疗失败的晚期非小细胞肺癌中的疗效，研究共入组了1253例患者，分别给予多西他赛75 mg/m2+安慰剂或予多西他赛75 mg/m2+Ramucirumab 10 mg/m2静脉滴注，结果显示，Ramucirumab组的反应率、PFS、OS与对照组比较都有获益，总体OS提高了1.4个月，然而，有研究者认为，相比于Ramucirumab增加的毒副作用和昂贵的花费而言，这点生存获益还是太微不足道了。

　　免疫治疗作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗目前进行的I/II期临床试验很多，主要治疗药物有CTLA-4抑制剂Ipililumamb和PD-L1抑制剂Nivolumab和pembrolizumab。总体来说，免疫治疗在肺鳞癌中的疗效略低于肺腺癌患者。

　　一项随机分组、开放式全球III期临床试验CheckMate 017旨在探索比较抗PD-1药物Nivolumab与多西他赛用于既往经过治疗的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。 该研究共纳入272例既往经过治疗的晚期或转移性鳞状NSCLC患者，随机分配接受Nivolumab或多西他赛直至疾病进展、出现毒性或其他原因予以停药。结果显示，与多西他赛组相比，Nivolumab组的总生存（OS）（9.2月vs 6月）、无进展生存率（PFS）（21% vs 6%）和客观缓解率（ORR）（20% vs 9%）更优；在安全性方面，Nivolumab组的3/4级不良事件（AE）发生率也更低，而且没有相关的死亡事件。基于CheckMate 017和CheckMate 063的结果，FDA批准Nivolumab用于传统含铂双药治疗失败的晚期肺鳞癌患者的二线治疗。

　　宋勇，教授，博士生导师，呼吸内科主任、肺癌中心主任

　　个人简介：1984年本科毕业，1990年硕士毕业，1998年7月第三军医大学博士毕业并获医学博士学位。2000年2月-2002年1月和2005年11月-2007年1月两次在美国科罗拉多大学医学院进行博士后研究。2002年5月自南京大学博士后流动站出站。现任南京军区南京总医院呼吸内科主任、肺癌综合诊治中心主任、教授、主任医师，南京大学、南方医科大学博、硕士研究生导师。南京军区南京总医院博士后联系导师。曾在美国科罗拉多大学医学院学习和工作3年余。2002年归国后致力于肺癌的多学科综合治疗模式的研究，创办并建立了南京军区总医院肺癌综合诊治中心。

　　学术任职：中国抗癌协会肺癌专业委员会全国委员，中华医学会呼吸病学会肺癌学组委员，中华医学会江苏省呼吸病学会副主任委员兼肺癌和纤支镜学组副组长，解放军医学科学委员会呼吸专业委员会副主任委员，南京军区呼吸病专业委员会主任委员。《Translational lung cancer research》杂志主编、《Journal of Thoracic Disease》、《中国肺癌杂志》、《中华肺病学杂志(电子版）》、《临床肿瘤学杂志》、《医学研究生杂志》等杂志的编委。