在近日举行的2023年美国泌尿外科协会（AUA）年会上，美国卡罗来纳泌尿研究中心/GenesisCare医学主任Neal D.Shore博士在全体大会上介绍了期待已久的EMBARK结果，这是一项关于恩扎卢胺联合亮丙瑞林、恩扎卢胺单药以及亮丙瑞林单药治疗生化复发高危患者的3期随机对照试验。AUA官网同步报道了这项或将改变临床实践的研究。
在近日举行的2023年美国泌尿外科协会（AUA）年会上，美国卡罗来纳泌尿研究中心/GenesisCare医学主任Neal D.Shore博士在全体大会上介绍了期待已久的EMBARK结果，这是一项关于恩扎卢胺联合亮丙瑞林、恩扎卢胺单药以及亮丙瑞林单药治疗生化复发高危患者的3期随机对照试验。AUA官网同步报道了这项或将改变临床实践的研究。
临床中，大约20%～50%的前列腺癌患者在接受确定性治疗（definitive therapy，如手术或放疗）可发生以PSA升高为特征的疾病复发。目前尚缺乏用于生物复发患者治疗的1类证据。有3期研究表明，生化复发高危患者的前列腺癌特异性死亡风险增加，使用恩扎卢胺等雄激素受体通路抑制剂（ARSI）进行强化治疗，可持续改善前列腺癌患者的预后。
3期EMBARK研究旨在评估恩扎卢胺联合亮丙瑞林、恩扎卢胺以及亮丙瑞林单药治疗生化复发高危患者的疗效。研究设计总结如下图所示。生化复发高危定义为：前列腺癌根治性切除（RP）后PSA≥1 ng/ml或在原发性外照射放疗（EBRT）后PSA高于最低值≥2 ng/ml，PSA倍增时间（PSADT）≤9个月。患者在常规影像学检查中没有转移证据，且基线睾酮水平≥150 ng/dL。允许入组前接受内分泌治疗≥9个月。对患者进行分层随机分组（根据PSA水平、PSADT和既往内分泌治疗），分为三组：
- 恩扎卢胺标准剂量160 mg＋醋酸亮丙瑞林（盲法组）；
- 安慰剂＋醋酸亮丙瑞林（盲法）；
- 恩扎卢胺单药疗法（非盲）。
如果36周时的PSA＜0.2 ng/mL，则在37周暂停治疗并监测PSA，再次出现生化复发则重新开始治疗；如果36周时的PSA＞0.2 ng/mL则继续治疗。
研究的主要终点是通过盲法独立中心（BIRC）评估的恩扎卢胺＋亮丙瑞林对比亮丙瑞林的无转移生存期（MFS）；关键次要终点包括恩扎卢胺单药对比亮丙瑞林的MFS，至PSA进展时间、至首次使用新抗肿瘤药物时间、总生存期（OS）。
基线特征
基线特征如下图所示。中位年龄约为69岁，大多数（83%）患者为白人。每组大约有20%的患者PSADT≤3个月，其余80%的患者PSADT为3—9个月。中位PSADT约为5个月。30%的患者既往接受过内分泌治疗。值得注意的是，大约一半的患者既往接受过根治术联合放疗。
主要终点
中位随访5年，恩扎卢胺联合组相较于亮丙瑞林组的MFS事件风险显著降低58%（NR vs NR；HR 0.42，95%CI：0.31～0.61，P＜0.0001）。亚组分析显示，无论PSADT、基线年龄、PSA、地理区域、既往接受内分泌治疗或既往RP，恩扎卢胺联合亮丙瑞林治疗组均有一致获益。
关键次要终点
恩扎卢胺＋亮丙瑞林vs亮丙瑞林
OS数据尚未成熟，但已经观察到恩扎卢胺联合组的死亡风险降低41%（HR 0.59，95%CI：0.38～0.90，P=0.0142），尚未达到预设的效能界值（P＜0.0001）。
至PSA进展时间也显示恩扎卢胺联合组的获益，进展风险降低93%（HR仅为0.07，95%CI:0.03～0.14，P＜0.0001），联合组的KM曲线保持平坦，PSA进展事件仅有8例。
至首次使用新抗肿瘤治疗的时间方面，恩扎卢胺联合组也有显著延长（HR 0.36，95%CI：0.26～0.49，P＜0.0001）。
恩扎卢胺vs亮丙瑞林
恩扎卢胺单药治疗组的MFS事件风险相较于亮丙瑞林组降低37%（HR 0.63，95%CI：0.46～0.87，P=0.0049）。
尽管数据仍不成熟（140/271个预期事件），但恩扎鲁胺单药治疗也显示OS延长趋势（HR 0.77，95%CI：0.51～1.15，P=0.1963）。此外，恩扎卢胺单药治疗的至PSA进展时间（HR 0.33，95%CI：0.23～0.49，P＜0.0001）、至使用新抗肿瘤治疗时间（HR 0.54，95%CI：0.41～0.71，P＜0.0001）也有显著改善。
PSA和睾酮水平
恩扎卢胺联合组、亮丙瑞林组、恩扎卢胺组36周时PSA＜0.2 ng/mL的患者比例分别为90.0%、67.8%和85.9%，中位治疗暂停时间分别为20.2个月、16.8个月和11.1个月。可见恩扎卢胺联合组有更高比例的PSA控制以及更长时间的停药。
恩扎鲁胺作为一种雄激素受体核转运蛋白抑制剂，其与亮丙瑞林联合应用时能够观察到更显著的睾酮抑制作用。
安全性
恩扎卢胺联合组没有观察到新的安全性信号。三组中有43%～50%的患者出现3级或更严重的AE。与恩扎鲁胺联合用药（32个月）和亮丙瑞林（35个月）相比，恩扎鲁胺单药治疗的中位治疗持续时间最长（46个月）。
导致停药的最常见AE是疲劳（恩扎鲁胺联合组为3%，亮丙瑞林和恩扎鲁胺单药治疗组分别为1%和2%）。总体而言，所有治疗组中最常见（＞15%）的AE是热潮红和疲劳。
Shore博士最后总结道：EMBARK研究表明，在生化复发高危患者中，在亮丙瑞林基础上联合恩扎卢胺可显著改善患者MFS，且各亚组的获益一致；而且联合治疗可显著延缓PSA进展时间和首次使用新抗肿瘤药物时间；总生存数据尚未成熟，但已经可见获益趋势。此外，恩扎卢胺单药治疗相较于亮丙瑞林也有MFS、PFS进展时间、首次使用新抗肿瘤治疗时间等方面的显著改善以及有临床意义的OS改善。治疗安全性和耐受性良好，没有观察到新的安全信号。因此，恩扎卢胺联合ADT有可能成为PSADT≤9个月且常规影像学无转移证据的高危生化复发患者的治疗新标准。
▌参考文献：
[1]Fizazi K，Tran N，Fein L，et al.Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer(LATITUDE):Final overall survival analysis of a randomized，double-blind，phase 3 trial.Lancet Oncol 2019 May;20(5):686-700.
[2]Armstrong AJ，Szmulewitz RZ，Petrylak DP，et al.ARCHES:A Randomized，Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy with Enzalutamide or Placebo in Men with Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer.J Clin Oncol.2019 Nov 10;37(32):2974-2986.
[3]Davis ID，Martin AJ，Stockler MR，et al.Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer.N Engl J Med 2019 Jul 11;381(2):121-131.
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