恩扎卢胺是新一代雄激素受体拮抗剂，具有多重AR抑制作用。基于雄厚的循证医学证据，该新型内分泌治疗（NHT）方案已经相继获批mCRPC、nmCRPC、mHSPC相关适应症；2023年11月则基于EMBARK研究再次获得美国FDA有关生化复发高危患者的nmHSPC适应症。在刚刚过去的2023年ESMO大会、2024年ASCO-GU大会上，也有多项恩扎卢胺治疗前列腺癌的最新研究数据披露。中国人体健康科技促进会联合《肿瘤瞭望》推出“前腺解泌”栏目，本期特邀北京大学人民医院徐涛教授进行总结和点评如下。
编者按：恩扎卢胺是新一代雄激素受体拮抗剂，具有多重AR抑制作用。基于雄厚的循证医学证据，该新型内分泌治疗（NHT）方案已经相继获批mCRPC、nmCRPC、mHSPC相关适应症；2023年11月则基于EMBARK研究再次获得美国FDA有关生化复发高危患者的nmHSPC适应症。在刚刚过去的2023年ESMO大会、2024年ASCO-GU大会上，也有多项恩扎卢胺治疗前列腺癌的最新研究数据披露。中国人体健康科技促进会联合《肿瘤瞭望》推出“前腺解泌”栏目，本期特邀北京大学人民医院徐涛教授进行总结和点评如下。
转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）
从全球到中国ARCHES研究
《肿瘤瞭望》：NHT＋ADT已经成为mHSPC的标准治疗方案，尤其是ARCHES研究给人留下深刻印象。从回顾ARCHES全球数据来看，您认为恩扎卢胺＋ADT用于mHSPC治疗有怎样的优势？
徐涛教授：恩扎卢胺治疗mHSPC，已经积累了丰富的循证医学证据，接连报道了多个3期临床试验，包括较早前的ENZAMET研究，以及近年来报道的ARCHES、China ARCHES研究。ARCHES是一项全球多中心研究，从其所获得的阳性结果来看，恩扎卢胺＋ADT治疗mHSPC具有以下优势。
首先，该方案有明确的rPFS和OS获益证据。此前发表于JCO的数据显示：恩扎卢胺组的影像学疾病进展风险降低37%（49.8 vs 38.9个月，HR 0.63），死亡风险显著降低33%（NE vs NE，HR 0.66，P＜0.001）；此外，恩扎卢胺还可以延缓首次接受新抗肿瘤治疗的时间（NE vs 40.5个月，HR 0.38），降低PSA进展风险（HR 0.28）。需注意的是，该研究揭盲后对照组有31.3%的患者交叉至恩扎卢胺组，在这种情况下仍可获得OS阳性结果，可见恩扎卢胺的生存获益优势非常明显。
△全球ARCHES研究ITT人群的OS
第二，恩扎卢胺的获益人群广泛。从亚组分析来看，包括低瘤负荷或高瘤负荷，既往是否接受过化疗，年轻（＜65岁）或老年（≥65岁）等不同亚组患者均可获益。目前国内指南主要根据肿瘤负荷进行mHSPC治疗方案的推荐，恩扎卢胺是可以覆盖低瘤负荷、高瘤负荷的NHT方案。
△全球ARCHES研究不同亚组患者的OS
第三，恩扎卢胺的安全性非常出色。恩扎卢胺＋ADT在暴露时间是对照组2倍多的情况下，其任意级别TEAE（90.9%vs 87.8%）、3-4级TEAE（39.2%vs 27.9%）的发生率与对照组非常接近。恩扎卢胺治疗无需联合激素，因此相较于阿比特龙而言，对血糖、血压、电解质等心血管或代谢系统的影响较小。
△全球ARCHES研究的治疗期间不良事件（TEAEs）汇总
《肿瘤瞭望》：在近期举行的2023年ESMO大会上，进一步报道了China ARCHES研究结果。能否介绍一下恩扎卢胺在中国人群中的疗效和安全性表现？
徐涛教授：China ARCHES是一项在中国开展的多中心、双盲、随机对照3期研究，在全国27个中心纳入了180例mHSPC患者，随机（2:1）接受恩扎卢胺＋ADT或安慰剂＋ADT治疗，主要终点是至PSA进展时间（TTPP），次要终点包括rPFS、至去势抵抗时间（TTCR）、ORR等。
△China ARCHES研究设计
研究结果显示达到了主要终点：恩扎卢胺组的PSA进展风险显著降低87%（TTPP：HR 0.130，P＜0.0001）。在次要终点方面：恩扎卢胺组的影像学疾病进展风险降低67%（rPFS：NR vs 19.4个月，HR 0.330，P＜0.001），去势抵抗风险降低82.8%（TTCR：NR vs 8.3个月，HR 0.172，P＜0.001），PSA降低至不可检测水平的比例高达76.3%，较对照组的22.8%显著提高53.5%。该研究中对照组有23例患者交叉至恩扎卢胺组，如果考虑此类揭盲事件的话，恩扎卢胺组的至首次新抗肿瘤治疗风险则显著降低78.5%（HR 0.214）。
△China ARCHES研究主要终点TTPP
△China ARCHES研究次要终点结果汇总
△China ARCHES研究的至首次新抗肿瘤治疗时间
在安全方面，整体上两组的不良事件发生率非常接近，恩扎卢胺的3-4级TEAE（52.1%vs 39.0%），严重TEAE（35.3%vs 20.3%）、减剂量TEAE（5.0%vs 3.4%）、治疗中断TEAE（16.0%vs 8.5%）、停药TEAE（5.0%vs 3.4%）均表现可控或可耐受。
综合中国ARCHES与全球ARCHES的数据来看，恩扎卢胺在中国患者的疗效和安全性与全球一致，部分数据显示中国患者获益更明显，例如中国患者rPFS（中国和全球HR分别为0.33和0.63）、TTPP（中国和全球HR分别为0.13和0.28）、至首次使用新抗肿瘤治疗（中国和全球HR分别为0.214和0.38）的获益幅度均大于全球患者。
非转移性激素敏感性前列腺癌（nmHSPC）
EMBARK研究如何改变临床实践
《肿瘤瞭望》：近年来，NHT开始向前拓展至局限期高危患者，例如近年AUA大会和NEJM同步报道的EMBARK研究。能否为我们回顾该研究的主要结果，以及近期ASCO-GU大会上该研究更新的数据报道？
徐涛教授：EMBARK研究是一项全球多中心3期研究，入组患者为根治术后PSA≥1ng/mL或首次EBRT放疗后PSA最低值＞2ng/mL，PSA倍增时间（PSADT）≤9个月的患者，随机（1:1:1）分为3个治疗组：恩扎卢胺＋ADT组，ADT组，恩扎卢胺组。主要终点是盲法独立中心评估（BICR）恩扎卢胺＋ADT对比ADT的无转移生存期（MFS），次要终点包括BICR评估恩扎卢胺对比ADT的MFS，至PSA进展时间，至首次使用新抗肿瘤时间，OS和安全性等。
△EMBARK研究设计
此前2023年AUA大会及NEJM报道该研究达到了主要终点：恩扎卢胺＋ADT组相较于ADT组的5年MFS率提高了15.9%（87.3%vs 71.4%），转移疾病风险显著降低58%（HR 0.42，P＜0.0001）。在关于单药组的次要终点方面，也显示恩扎卢胺单药组相较于ADT组的转移疾病风险降低37%（MFS：NR vs NR；HR 0.63，P=0.049）
△EMBARK研究：恩扎卢胺＋ADT组vs.ADT组的MFS
△EMBARK研究：恩扎卢胺单药组vs.ADT组的MFS
在安全性方面，恩扎卢胺的不良事件与既往报道相似，常见的不良事件是乏力、肌肉骨骼时间、高血压、跌倒、骨折等，整体上恩扎卢胺联合组与单药组、ADT组的这些事件发生率相差不大，例如三组患者≥3级的乏力发生率分别为4.0%、1.7%和4.8%，肌肉骨骼不良事件分别为3.7%、1.1%和1.7%，高血压分别为7.6%、5.9%和5.6%。
△EMBARK研究的不良事件汇总
本次ASCO-GU大会有3篇EMBARK研究相关的壁报，分别探讨了恩扎卢胺间歇性治疗和患者报告结局（PRO）。我们知道，基于EMBARK研究，美国FDA已经批准恩扎卢胺用于治疗生化复发高危患者的相关适应症；但目前临床上关于生化复发患者的NHT治疗尚无标准，包括具体的治疗方案、何时启动、何时停止等。这项研究不仅探讨了恩扎卢胺联合治疗、单药治疗的疗效和安全性，还探讨了间歇性内分泌治疗的可行性，即治疗36周后未检测到PSA（＜0.2 ng/mL），可暂停恩扎卢胺治疗。
在EMBARK研究的恩扎卢胺单药组中，有86%的患者（n=304）达到暂停治疗标准（PSA≥2 ng/mL）并暂停治疗，ADT组为67%（n=240）。对于暂停治疗患者，恩扎卢胺单药对比ADT组的5年MFS未见差异（80.0%vs.77.9%，HR 0.84，P=0.3659）；在未暂停治疗的患者中（37周PSA≥0.2），恩扎卢胺单药对比ADT显著降低MFS风险66%（HR 0.340，P=0.0378）。总体上，恩扎卢胺单药组暂停和未暂停治疗患者的不良事件谱和发生率一致，暂停治疗后的高血压、乳头痛、乳房涨等不良事件发生率有所下降。
△EMBARK研究37周时的治疗暂停状态（恩扎卢胺单药组和ADT组）
△EMBARK研究恩扎卢胺单药组和ADT组暂停治疗患者的MFS
△EMBARK研究恩扎卢胺单药组和ADT组未暂停治疗患者的MFS
△EMBARK研究恩扎卢胺单药组和ADT组暂停和未暂停治疗患者的常见TEAE
在EMBARK研究的恩扎卢胺＋ADT组中，有90.4%患者（n=322）达到暂停治疗标准并暂停治疗，ADT组为67%。对于暂停治疗患者，恩扎卢胺＋ADT组的5年MFS仍显著高于ADT组，转移风险显著降低53%（89.0%vs.77.9%，HR 0.47，P=0.0003）。
△EMBARK研究37周时的治疗暂停状态（恩扎卢胺联合组和ADT组）
△EMBARK研究恩扎卢胺联合组和ADT组暂停治疗患者的MFS
另一项壁报则报道了EMBARK研究的PRO分析，结果提示恩扎卢胺单药对比单独ADT在兴趣、行动、满意度和维持勃起方面改善性活动；而恩扎卢胺联合方案对比单独ADT，没有增加性活动负担。
△EMBARK研究PRO分析
这次ASCO-GU大会有关EMBARK研究的最新分析，带来了一下临床启示：（1）首先，间歇性恩扎＋ADT是高危BCR患者有效治疗方案，在缩短患者系统治疗暴露时长的基础上，可显著改善患者MFS，同时未增加额外的性活动负担。（2）其次，间歇性恩扎卢胺单药可作为高危BCR患者可选治疗方案，对比ADT治疗在兴趣、行动、满意度和维持勃起方面改善性活动质量；PSA应答至＜0.2ng/ml的患者暂停治疗并未影响MFS临床获益，对于PSA未应答至不可检测水平的患者，持续恩扎卢胺治疗可显著改善MFS。（3）此外，该研究也观察到了恩扎卢胺单药治疗出现的激素相关AE（包括潮热、乳房痛等），可能与激素水平反馈性升高有关，停药后发生率明显降低。但与比卡鲁胺150mg单药方案相比，在恩扎卢胺单药既往研究中相关AE几乎为1-2级，而且没有出现激素水平升高相关停药AE。
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）
PARPi＋NHA一线治疗再突破
《肿瘤瞭望》：在mCRPC领域，PARPi＋NHA为患者提供了新的一线治疗联合方案。能否回顾一下TALAPRO-2研究的主要结果，以及本次ASCO-GU大会有关该研究的最新分析？
徐涛教授：TALAPRO-2是一项国际多中心、随机双盲安慰剂对照的3期临床研究。旨在评估他拉唑帕利联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺联合安慰剂在mCRPC一线治疗的疗效，安全性和患者报告的结局。队列1入组805例患者（试验组402例，对照组403例），队列2入组399例HRR突变患者（试验组200例，对照组199例），主要研究终点为盲态独立中心评估的rPFS，关键的次要研究终点是OS。
△TALAPRO-2研究设计
既往报道的队列1（全人群）结果显示：TALA＋ENZA和PBO＋ENZA的中位rPFS分别为未达到（NR）和21.9个月，他拉唑帕利联合恩扎卢胺可显著降低37%的影像学进展风险（HR=0.63，95%CI：0.51–0.78，P＜0.001）。总生存期的数据尚不成熟，显示出一定的获益趋势（HR 0.89）。
△TALAPRO-2研究队列1（全人群）主要终点rPFS
△TALAPRO-2研究队列1（全人群）关键次要终点OS（数据尚未成熟）
队列2（HRR突变队列）的结果则显示，他拉唑帕利联合恩扎卢胺的rPFS事件风险显著降低55%（NR vs.13.8个月，HR 0.45，P＜0.0001）；而OS虽然尚未成熟，但死亡风险可降低31%（HR 0.69，P=0.068）。
△TALAPRO-2研究队列2（HRRm人群）主要终点rPFS
△TALAPRO-2研究队列2（HRRm人群）关键次要终点OS（数据尚未成熟）
本次ASCO-GU报道了多项TALAPRO-2研究的患者报告结局（PRO）、事后分析或探索性分析。
TALAPRO-2研究队列2不同基因突变组的PRO分析显示，与rPFS获益趋势一致，BRCA、CDK12突变患者的全球健康状况/生活质量（GHS/QoL）的至最终恶化时间（TTDD）以及至疼痛恶化时间，在他拉唑帕利联合恩扎卢胺组中均相较于安慰剂组有所延长。表明对于特定基因突变人群，恩扎卢胺联合PARP抑制剂（PARPi）方案不仅可以带来rPFS获益，而且可以带来生活质量方面的改善。
△TALAPRO-2研究队列2的PRO分析
TALAPRO-2不同于其他PARPi一线联合治疗的3期研究，入组了部分新型内分泌药物（NHA）经治患者（n=49）。针对这部分患者的PRO分析显示，他拉唑帕利＋恩扎卢胺对比安慰剂＋恩扎卢胺在躯体功能（physical functioning）、角色功能（role functioning）、疼痛、便秘等方面观察到了改善；其他PRO分析结果未见统计学差异，但样本量较小需要谨慎解读。
△TALAPRO-2研究NHA经治患者的PRO分析
如前所述，TALAPRO-2研究全人群（all comer）已获得rPFS阳性结果，但这一阳性结果是否主要由BRCAm/HRRm驱动所致？该研究的一项事后分析显示：全人群的rFPS获益可能主要由BRCAm/HRRm阳性患者所贡献，而未检测到BRCAm/HRRm（包括BRCAm/HRRm阴性或状态不明确）的患者尽管也有rPFS获益，但获益幅度相较BRCAm/HRRm阳性患者更小。OS数据尚未成熟，但已经可以看到BRCAm/HRRm亚组患者的显著获益趋势。
△TALAPRO-2研究不同基因突变状态患者的事后分析
另一项研究则探索性分析了不同HRR突变基因亚组患者与次要终点（如ORR、PFS2、PSA缓解率、无PSA进展时间、至启动化疗时间等）临床获益的相关性，结果显示，他拉唑帕利＋恩扎卢胺表现出了广泛的分子亚型获益，其中BRCA1-PALB2-BRCA2轴突变以及CDK12突变患者观察更多次要终点的改善。
△TALAPRO-2研究不同HRR突变基因患者PSA进展的探索性分析
总体来看，TALAPRO-2研究与其他PARPi联合NHA一线治疗mCRPC的研究相似，在全人群中显示了rPFS的获益，在BRCAm/HRRm患者中展现的OS获益趋势更显著。PRO分析表明他拉唑帕利＋恩扎卢胺在改善生活质量方面也存在一定的优势，事后分析及探索性分析则再次印证此前的分析，BRCAm/HRRm是PARPi＋NHA一线治疗的优势获益人群。我们也期待未来有关此类治疗策略的最终OS分析，以及更多新型治疗联合NHA的探索，包括免疫治疗、核素治疗联合恩扎卢胺的研究目前也正在开展中。
参考文献
1.Armstrong AJ，Azad AA，Iguchi T，et al.Improved Survival With Enzalutamide in Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer.J Clin Oncol.2022;40(15):1616-1622.doi:10.1200/JCO.22.00193
2.Gongqian Zeng，et al.China ARCHES:A multicenter phase III randomized double-blind placebo(PBO)-controlled efficacy and safety trial of enzalutamide(ENZA)+androgen deprivation therapy(ADT)vs PBO+ADT in Chinese patients(pts)with metastatic hormone-sensitive prostate cancer(mHSPC).Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S954-S1000.
3.Freedland SJ，de Almeida Luz M，De Giorgi U，et al.Improved outcomes with enzalutamide in biochemically recurrent prostate cancer.N Engl J Med 2023;389:1453-65.
4.Neal D.Shore，et al.Outcomes of men with high-risk biochemically recurrent prostate cancer who suspended enzalutamide monotherapy treatment in the phase 3 EMBARK study.J Clin Oncol 42，2024(suppl 4;abstr 15)
5.Stephen J.Freedland，et al.Enzalutamide combination treatment(tx)suspension in men with high-risk biochemically recurrent(BCR)prostate cancer:Outcomes from EMBARK.J Clin Oncol 42，2024(suppl 4;abstr 156)
6.Stephen J.Freedland，et al.EMBARK post hoc analysis of sexual activity(SA)patient-reported outcome(PRO)measures.J Clin Oncol 42，2024(suppl 4;abstr 313)
7.Neeraj Agarwal，et al.TALAPRO-2:Phase 3 study of talazoparib(TALA)+enzalutamide(ENZA)versus placebo(PBO)+ENZA as first-line(1L)treatment in patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC).J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr LBA17)
8.Karim Fizazi，et al.Patient reported outcomes(PROs)among patients with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)by homologous recombination repair mutations(HRRm)gene clusters:Findings from the phase 3 TALAPRO-2 study cohort 2.J Clin Oncol 42，2024(suppl 4;abstr 109)
9.Arun Azad，et al.Patient-reported outcomes(PROs)with talazoparib(TALA)plus enzalutamide(ENZA)vs.placebo(PBO)plus ENZA in men with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC):Subgroup analysis of patients with novel hormonal therapy(NHT)pretreatment in the TALAPRO-2 study.J Clin Oncol 42，2024(suppl 4;abstr 116)
10.Neal D.Shore，et al.Post hoc analysis of rPFS and OS from the TALAPRO-2(TP-2)study:Genomic subgroups based on likelihood of BRCA or HRR gene alteration status.J Clin Oncol 42，2024(suppl 4;abstr 136)
11.Stefanie Zschaebitz，et al.Exploratory analyses of homologous recombination repair(HRR)gene subgroups and potential associations with secondary efficacy endpoints in the HRR-deficient population from TALAPRO-2.J Clin Oncol 42，2024(suppl 4;abstr 178)
徐涛教授
主任医师、教授（二级）、博士生导师
北京大学人民医院泌尿外科主任
北京大学应用碎石研究所副所长
北京大学医学部泌尿外科学系副主任
北京医学会泌尿外科分会副主任委员、基础与转化学组组长
中华医学会泌尿外科分会委员、激光学组副组长
中国装备协会泌尿外科分会副会长
中国医师协会泌尿外科专科医师分会常委、肿瘤学组秘书长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
特别鸣谢：北京安斯泰来医药有限公司
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