王峰教授代表研究团队在WCGIC 2021进行口头报告

 

随着分子诊断技术的进步，转移性结直肠癌（mCRC）的治疗策略不断发展，而随着时间的推移，患者的分子异质性可能会导致第一和后续治疗方案的失败。循环肿瘤DNA（ctDNA）测序越来越多地应用于结直肠癌患者的临床管理。然而，血浆基因突变在治疗期间的动态变化及其对临床结局的影响在很大程度上仍然是未知的。

 

研究纳入2018年4月至2020年1月中山大学肿瘤防治中心一线治疗的223例mCRC患者（NCT228614）。患者血浆样本（含或不含肿瘤样本）在基线时和每6~8周采集一次并进行反应评估，直至发生疾病进展。使用HapOncoCDx面板检测ctDNA中的体细胞突变，其中包括378个癌症相关基因。使用HapOncoCDx WesPLus对肿瘤样本进行全外显子组测序。

 

图1. 研究设计

 

结果显示，来自109例患者的配对基线组织和血浆样本的基因组改变显示了良好的一致性（78.0%，85/109）。经过一段时间的一线治疗（中位4.9个月）后，RAS突变患者中45.2%（33/73）的RAS突变清除，BRAF突变患者中54.5%（6/11）的BRAF突变清除，而ctDNA中4.1%（5/123）和0.5%（1/185）的患者获得新的RAS或BRAF突变。与RAS和BRAF不同，ERBB2扩增、NTRK融合和其他临床试验的可操作靶点，包括KRAS p.12C、PTEN、NF1、MTOR、MET、CDK12、CDKN2A和FGFR1/2/3，在大多数患者中随着时间的推移保持一致。

 

血浆RAS或BRAF清除的患者与RAS野生型患者或BRAF野生型表现出相似的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），与RAS野生型患者相比：中位PFS（mPFS）=15.5个月 vs. 13.8个月，P=0.827，中位OS（mOS）=未达到（NR） vs. NR，P=0.483）；与BRAF野生型患者相比：mPFS为20.2 vs. 12.7个月，P=0.339，mOS为NR vs. 31.4个月，P=0.572）（图2）。

 

与保持RAS突变（mPFS=15.5个月 vs. 6.7个月，P<0.001；mOS=NR vs. 15.5个月，P<0.001）或BRAF突变（mPFS=20.2 vs. 6.4个月，P=0.001；mOS=NR vs. 11.4个月，P=0.012）的患者相比，血浆RAS或BRAF清除的患者有更好的结局（图2）。

 

相比之下，获得新的RAS或BRAF突变的患者与保留RAS或BRAF突变的患者预后相似，但PFS和OS在数值上要短于保留RAS野生型的患者（mPFS=7.0 vs. 13.8个月，P=0.133；mOS=15.0个月 vs. NR，P<0.001）或BRAF野生型（mPFS=8.7 vs. 12.7个月，P=0.121；mOS=NR vs. 31.4个月，P=0.997）（图2）。

 

图2. RAS/BRAF的动态变化与生存结局

 

这一前瞻性、连续和大规模ctDNA分析研究揭示了mCRC相关体细胞变异的时间异质性，这在临床实践中应得到特别关注，因为发现RAS/BRAF突变状态的改变可以产生生存结局的巨大变化。临床试验登记编号：NCT228614。

 

来源：

Y. Huang， H. Wu， et al. The genomic temporal heterogeneity of circulating tumor DNA in metastatic colorectal cancer under first-line treatment. Presented at: the ESMO 23rd World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 30-July 3， 2020; virtual. Abstract SO-23.